重磅研究！上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院吳皓團隊首次繪制小鼠耳蝸核的高分辨率分子與細胞圖譜

近日，上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院吳皓團隊在國際知名期刊《Cell Research》發(fā)表一項重磅研究：利用單細胞空間轉(zhuǎn)錄組學技術(shù)，首次繪制了小鼠耳蝸核（Cochlear Nucleus, CN）的高分辨率分子與細胞圖譜。不僅系統(tǒng)解析了耳蝸核的細胞類型組成和空間分布，更關(guān)鍵地揭示了骨橋蛋白編碼基因Spp1在一種特定的灌木狀細胞亞型中發(fā)揮的關(guān)鍵作用。該基因的表達受聽覺活動直接調(diào)節(jié)，其缺失會嚴重影響耳蝸核的聽覺信號處理功能。這一發(fā)現(xiàn)為深入理解聽覺信息處理的生理與病理機制，以及未來開發(fā)針對耳蝸核水平的聽力恢復療法提供了至關(guān)重要的分子藍圖和新靶點。

研究背景：解碼聽覺“第一站”的復雜性

基于分子特征定義的耳蝸核亞區(qū)聚類與標注

耳蝸核是聽覺通路上第一個中樞“中繼站”，幾乎所有來自內(nèi)耳的聲音信息都必須在此進行初步處理和分流。它包含多種功能各異的神經(jīng)元，是聲音定位、識別等復雜聽覺功能的基礎(chǔ)。對于因耳蝸嚴重病變而無法從人工耳蝸中獲益的耳聾患者而言，針對耳蝸核的“聽覺腦干植入”是最后的希望。然而，長期以來，科學家對耳蝸核內(nèi)具體的細胞類型、分子特征、空間排布及其如何響應聽覺輸入缺乏系統(tǒng)性認識，限制了更有效治療策略的開發(fā)。

Stereo-seq定義的耳蝸核細胞類型及小鼠耳蝸核空間分辨細胞圖譜

研究方法：雙管齊下的高精度測繪

聽覺活動依賴的耳蝸核細胞基因表達與空間組織的作用

為攻克這一難題，研究團隊采用了兩種強大的技術(shù)手段：單細胞核RNA測序和空間增強分辨率全轉(zhuǎn)錄組測序。前者能夠無偏見地鑒定出耳蝸核中所有存在的細胞類型及其基因表達特征；后者則能像衛(wèi)星地圖一樣，精確定位每個細胞類型及其活躍基因在耳蝸核三維空間中的具體位置。研究人員對正常發(fā)育不同階段（出生后第1、7、14、45天）的小鼠，以及三種先天性感音神經(jīng)性耳聾模型小鼠（Vglut3–/–、Otof–/–、Ush1c–/–）和經(jīng)過基因治療恢復聽力的Vglut3–/–小鼠進行了系統(tǒng)性分析。

研究核心發(fā)現(xiàn)

Spp1+ 灌木狀細胞被確定為對聽覺刺激表現(xiàn)出轉(zhuǎn)錄組和空間關(guān)系響應的主要細胞類型

1. 前所未有的耳蝸核細胞與空間圖譜

通過研究，團隊以前所未有的精細度（單細胞分辨率）定義了小鼠耳蝸核的13個分子亞區(qū)，并鑒定了20種主要的細胞類型。研究人員不僅確認了基于組織學已知的區(qū)域，如背側(cè)耳蝸核和腹側(cè)耳蝸核，還進一步根據(jù)獨特的基因表達譜對其進行了更精細的分子亞區(qū)分。

2. 聽覺活動塑造基因表達與細胞空間組織

通過比較不同發(fā)育階段和聽力狀態(tài)的小鼠，研究發(fā)現(xiàn)聽覺輸入能顯著影響耳蝸核細胞的基因表達程序。在眾多細胞類型中，灌木狀細胞對聽覺剝奪最為敏感，其轉(zhuǎn)錄組變化最為顯著。空間分析進一步顯示，在耳聾小鼠中，Spp1+灌木狀細胞與其他細胞的空間鄰近關(guān)系發(fā)生了改變，細胞間通訊強度也減弱了。

3. 鎖定核心：Spp1+灌木狀細胞

綜合分析指出，Spp1+灌木狀細胞是響應聽覺輸入的核心細胞類型。Spp1的表達在正常小鼠聽力開啟后上調(diào)，而在多種耳聾模型小鼠中均顯著下調(diào)；當通過基因治療恢復聽力后，其表達可部分回升。功能實驗證實，Spp1的表達缺失直接影響聽覺信息處理：

• 結(jié)構(gòu)改變：在耳聾及Spp1基因敲除（Spp1–/–）小鼠中，傳遞強聽覺輸入的Ia型“巨型”突觸在Spp1+灌木狀細胞上的比例減少，細胞胞體變小。

• 功能異常：Spp1–/–小鼠雖聽力閾值正常，但聽覺腦干反應（ABR）顯示，代表耳蝸核及以上中樞水平的波II、III、IV潛伏期顯著延遲，表明聽覺信號在耳蝸核的傳導和處理速度變慢。

• 電生理特性變化：Spp1+灌木狀細胞的自發(fā)性興奮性突觸后電流振幅降低，動力學改變，提示其突觸功能受損。

Spp1是維持Spp1+灌木狀細胞正常功能所必需的

基因表達譜與細胞類型空間分布的發(fā)育變化

研究意義與未來展望

該研究構(gòu)建了目前最全面的耳蝸核分子與細胞圖譜數(shù)據(jù)庫，極大深化了對聽覺初期中樞處理機制的理解。更重要的是，它明確了Spp1+灌木狀細胞作為聽覺活動依賴可塑性的關(guān)鍵樞紐，并將Spp1基因確立為調(diào)節(jié)該過程的核心分子。為我們理解聽覺系統(tǒng)如何編碼聲音信息打開了新窗口，Spp1及其通路可能成為干預聽力損失、增強中樞聽覺處理能力的一個全新靶點。

https://www.nature.com/articles/s41422-026-01246-4

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