北京
近日，上海市重大傳染病和生物安全研究院兼聘PI、復旦大學基礎醫學院嚴大鵬教授團隊在Cell Reports雜志上發表題為“HSPA2 modulates antiviral immunity by inhibiting TBK1 activation”的研究論文。
該研究揭示了分子伴侶HSPA2在抗病毒固有免疫中的新功能與負調控機制，發現HSPA2在病毒感染中，阻斷了TBK1的泛素化激活與信號組裝，從而有效抑制機體過度激活的IFN-I及抗病毒炎癥反應。
圖1 HSPA2抑制TBK1示意圖
研究結果表明（圖1），HSPA2能夠特異性結合TBK1，通過空間競爭阻斷E3泛素連接酶HERC5（HECT and RLD domain containing E3 ubiquitin protein ligase 5）與TBK1的結合，進而抑制HERC5對TBK1的泛素化作用，直接阻斷了HERC5介導的TBK1 K608位點的K63型多聚泛素化修飾。TBK1缺失K608位點的關鍵激活型泛素化修飾，導致其無法與上游接頭蛋白干擾素刺激因子（Stimulator of interferon genes, STING）、腫瘤壞死因子受體相關因子3（TNF receptor-associated factor 3, TRAF3）完成功能性信號復合體的組裝，進而抑制了下游干擾素調節因子3（Interferon regulatory factor 3, IRF3）的二聚化及核轉位，最終阻斷了IFN-I以及抗病毒炎癥因子的轉錄。
本研究揭示了HSPA2通過空間競爭負向調控IFN-I信號的新功能，進一步豐富了對固有免疫穩態與宿主防御機制的理解。面對病毒感染引發的過度炎癥及組織損傷，精準調控免疫穩態是關鍵的臨床干預方向，本研究發現的HSPA2-HERC5-TBK1負調控軸，為這類過度炎癥性疾病的防治提供了全新的理論基礎與潛在干預靶點。
上海市重大傳染病和生物安全研究院22級博士生李成龍、復旦大學基礎醫學院20級直博生李思蕊為本論文共同第一作者，上海市重大傳染病和生物安全研究院兼聘PI、復旦大學基礎醫學院嚴大鵬教授為本論文通訊作者。該研究得到了國家重點研發計劃、上海基礎研究特區計劃、國家自然科學基金等項目的支持。
文章來源：上海重大傳染病和生物安全研究院
文章鏈接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(26)00300-1
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