江蘇
TCE火爆的不能再火爆了，但內卷主要集中在血液瘤和自免的CD19、BCMA、CD20這些老牌靶點上！
基于TCE已經在多個臨床中證明了自己的實力，那下一步的立項策略和機會點是什么？
既不能太激進，也不能太保守，胖貓梳理了幾個邏輯并找到了幾家在這個方向上已經開始做早期探索的對標公司。看看這些藥企在打什么小算盤？
1、告別老三樣，深挖新靶點
當CD19、BCMA、CD20這些B細胞表面的當紅炸子雞已被玩得滾瓜爛熟，甚至都審美疲勞了。
TCEs靶點的下一塊肥肉在哪？藏得更深、更刁鉆的非典型靶點有哪些？
Clasp Therapeutics的pHLAre平臺和Crossbow Therapeutics的T-Bolt分子，就瞄準了胞內靶點，識別通過HLA分子呈遞到細胞表面的分子碎片肽段-HLA復合物。
圖注：Clasp Therapeutics
圖注：Crossbow Therapeutics的T-Bolt
那些藏在細胞內部、能通過HLA呈遞的腫瘤特異性肽段，肯定是未來出爆點的地方。
這就要求技術平臺不僅要懂細胞表面抗原，更要深入研究腫瘤基因組學、蛋白組學和抗原呈遞機制，找到那些真正獨一無二的靶點。
除此外，還有公司在探索一些不像 CD19那么大眾的 表面靶點！
Adaptin Bio的EGFRvIII就是個好例子。它不是泛泛地抓所有EGFR，而是專門挑膠質母細胞瘤特有的EGFRvIII突變型。這種獨一份的靶點，能最大程度保證TCEs只攻擊癌細胞，不傷及無辜。
NovalGen的ROR1也類似。這個靶點在某些血癌和實體瘤中高表達，但在正常組織中很少見，也是一個值得深入挖掘的精準靶點。
所以靶點不再求多，而是求精和獨！
選擇在特定病理細胞中特異性高表達、在正常細胞中表達極低的靶點，甚至某個基因突變產生的特定抗原，是未來TCEs立項的重要方向。
2、TCEs的精巧設計，不當野蠻人
早期TCEs就像愣頭青，一上來就硬拉著T細胞去打架，結果經常誤傷友軍，搞出細胞因子風暴CRS。
所以大家學聰明了，開始在分子設計上玩高級定制。
Janux Therapeutics的TRACTr平臺就是個典型。它的TCEs在體內溜達的時候是休眠狀態，不主動惹事。
只有進入腫瘤微環境，遇到特定暗號比如腫瘤特有的酶，TCE才會被激活，露出攻擊模式，開始召喚T細胞。
就像給TCE裝了智能導航，只有到目的地才解鎖攻擊模式，大大降低了誤傷風險。
NovalGen的AutoRegulation平臺更絕，它給TCEs加了一個自限系統。
TCE在激活T細胞同時，還能自己踩剎車，不讓T細胞興奮過頭，引起過度免疫反應。TCE自帶智能芯片，根據戰場情況自動調節火力大小，確保消滅敵人不傷及平民。
TCEs不再簡單牽線搭橋，通過條件激活或內源調控，實現更高安全性，從野蠻人變成精準外科醫生。
另一點，現在大家開始玩組隊。CDR-Life的M-gager平臺是三特異性分子，除了抓住靶細胞和T細胞的CD3，還能同時結合T細胞上的其他靶點（比如共刺激分子），或同時抓腫瘤細胞的兩個靶點。
所以TCEs的設計將越來越復雜，從簡單的雙向奔赴到多點協同。通過多特異性設計，不僅能增強T細胞激活效率，還能克服腫瘤異質性，或更精細地調控免疫反應。
3、藥物遞送的乾坤大挪移
再好的藥，送不到位也白搭。對TCEs來說，如何精準高效地抵達病灶是個大學問。
Adaptin Bio的BRiTE平臺，就專門研究怎么給TCEs辦一張通行證，讓它們能穿過守衛森嚴的血腦屏障。
這不光是對TCEs分子結構的改造，更是在研究如何利用或欺騙BBB的轉運機制。
對于CNS疾病，TCEs的立項必須把BBB滲透作為核心技術指標。新的分子穿梭機制，或設計能通過特定受體轉運的TCEs將是關鍵。
除此外實體瘤內部環境復雜，基質多、血管少、壓力高，就像個地雷陣，TCEs進去很容易被困住或失效。
所以針對實體瘤的TCEs，需要深入研究如何優化分子大小、電荷、親疏水性等物理化學性質，以提高其在腫瘤間質中的擴散能力；或者探索與腫瘤微環境中的特定基質成分相互作用，來引導藥物聚集。
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