百年首次 獨立完成！江西農(nóng)業(yè)大學(xué)《Science》在線發(fā)表重要研究成果

江西農(nóng)業(yè)大學(xué)發(fā)表Science雜志創(chuàng)刊以來，中國豬遺傳育種領(lǐng)域首篇以國內(nèi)唯一單位獨立完成的研究長文：揭示家豬胎兒生長受限和妊娠母體心臟能量適應(yīng)關(guān)鍵細(xì)胞類型及其分子機制

北京時間2026年3月27日，國際頂尖學(xué)術(shù)期刊《Science》(科學(xué))在線發(fā)表了江西農(nóng)業(yè)大學(xué)豬遺傳改良與種質(zhì)創(chuàng)新全國重點實驗室黃路生院士團隊的重要研究成果。在構(gòu)建全球首個哺乳動物涵蓋同一個體胚胎全身115個組織及其妊娠母親119個組織的單細(xì)胞/單核轉(zhuǎn)錄圖譜基礎(chǔ)上，系統(tǒng)鑒定全身組織890種細(xì)胞類型及其特異表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子，并進(jìn)一步揭示母胎界面中胎兒尿囊絨毛膜滋養(yǎng)層細(xì)胞因亮氨酸轉(zhuǎn)運不足而導(dǎo)致胎兒生長受限的分子細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)，以及妊娠期間母體心臟能量適應(yīng)的新機制。

江西農(nóng)業(yè)大學(xué)為唯一完成單位，獨立完成了全部研究工作。中國科學(xué)院院士、中國畜牧獸醫(yī)學(xué)會理事長、國家畜禽遺傳資源委員會主任黃路生、江西農(nóng)業(yè)大學(xué)楊斌研究員、饒琳博士、張青博士為論文共同通訊作者，江西農(nóng)業(yè)大學(xué)蔡麗萍博士、張青博士、姚天雄博士和鄒霄霄博士為論文的共同第一作者。這也是《Science》雜志創(chuàng)刊以來，中國豬遺傳育種領(lǐng)域首篇在該期刊由國內(nèi)單位獨立完成的長篇研究論文。

圖片說明：系統(tǒng)研究覆蓋單一個體全部組織890種細(xì)胞類型轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)特征并揭示家豬胎兒生長受限與妊娠心臟能量適應(yīng)關(guān)鍵細(xì)胞類型及其分子機制。

背景介紹

人體約由37萬億個細(xì)胞組成，有序組裝為各類組織與器官，構(gòu)成結(jié)構(gòu)緊密和功能高度復(fù)雜的生命體。單細(xì)胞測序技術(shù)為理解復(fù)雜的生命過程提供了重要手段。截至2026年1月，相關(guān)研究成果已在《Nature》《Science》《Cell》等頂級學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表了170多篇文章。然而，迄今幾乎所有圖譜均面臨一個共性限制：全身不同組織的細(xì)胞圖譜多來源于不同個體，還未實現(xiàn)“一個生命體全部組織的系統(tǒng)細(xì)胞解析”。這一局限帶來兩個主要問題：第一，不同個體遺傳、營養(yǎng)、環(huán)境及健康差異會引入大量表達(dá)“噪音”，使得同一或不同細(xì)胞類型的跨器官比較研究缺乏統(tǒng)一參照；第二，難以區(qū)分目標(biāo)基因表達(dá)差異是真正的“細(xì)胞類型特異”，還是由個體差異導(dǎo)致。為此，構(gòu)建“同一個體全部組織的單細(xì)胞圖譜”被包括斯坦福大學(xué)、加州大學(xué)伯克利分校、舊金山分校等發(fā)起的美國Tabula Sapiens聯(lián)盟視為標(biāo)志性目標(biāo)。但即便是在大型哺乳動物中，這一目標(biāo)也仍極具挑戰(zhàn)性，核心難點在于需要在短時間內(nèi)完成超百個組織的同步采集與規(guī)范化細(xì)胞處理，對技術(shù)體系的穩(wěn)定性和時效性提出了嚴(yán)格要求。人類相關(guān)研究中，由美國Tabula Sapiens聯(lián)盟完成的單個個體17個組織的單細(xì)胞圖譜，是目前同一個體組織來源最多的相關(guān)研究成果。

妊娠是母體與胎兒共同經(jīng)歷的關(guān)鍵生命階段。在此期間，母體心臟必須在短時間內(nèi)完成廣泛的生理適應(yīng)，血液輸出量要增加30-50%，同時母體需要通過胎盤向胎兒輸送營養(yǎng)。如果營養(yǎng)運輸不足就可能導(dǎo)致胎兒生長受限。全球養(yǎng)豬產(chǎn)業(yè)中，胎兒生長受限發(fā)病率最高可達(dá)15-20%；人類妊娠中這一比例約為5-10%。由于獲取健康人類母體與胎兒組織樣本受限，相關(guān)機制研究無法系統(tǒng)開展。豬在解剖結(jié)構(gòu)、生理代謝、免疫系統(tǒng)及器官大小均與人類高度相似，解析這些機制不僅有助于提高母豬生產(chǎn)效率，也對理解人類妊娠健康具有非常重要意義。為此，構(gòu)建妊娠狀態(tài)下母、胎的全身單細(xì)胞圖譜，并解析正常妊娠母體心臟適應(yīng)及胎兒生長受限的分子細(xì)胞學(xué)機制具有獨特的科學(xué)價值。

2020年7月項目啟動初期，哺乳動物多種組織的細(xì)胞解離技術(shù)尚不成熟，部分組織因成分復(fù)雜，基質(zhì)干擾性強，難以制備出高活性的單細(xì)胞懸液。面對大型哺乳動物組織細(xì)胞解離的技術(shù)難關(guān)，科研團隊展開了持續(xù)半年的集中攻關(guān)。團隊核心成員先后50余次在凌晨4點趕赴屠宰場采集組織樣本，最終攻克了所有119個目標(biāo)組織高細(xì)胞活性單細(xì)胞懸液制備的技術(shù)瓶頸。基于此，團隊成功實現(xiàn)了單個胎豬及其妊娠母豬全身115個和119個組織的同步采集、快速細(xì)胞解離和大規(guī)模單細(xì)胞數(shù)據(jù)整合等多個技術(shù)難點。結(jié)合獨特的實驗設(shè)計，項目進(jìn)一步系統(tǒng)解析了妊娠晚期母豬心臟功能適應(yīng)性變化，以及胎豬生長受限的關(guān)鍵細(xì)胞分子機制。

創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)

一、闡明胎盤營養(yǎng)運輸不足導(dǎo)致胎兒生長受限的分子細(xì)胞新機制：

在我國規(guī)模化養(yǎng)豬生產(chǎn)中，胎兒生長受限（Fetal growth restriction, FGR）發(fā)生率為5-20%。以全國 7億頭生豬養(yǎng)殖規(guī)模生長受限發(fā)生率的下限5%計算，我國養(yǎng)豬產(chǎn)業(yè)每年產(chǎn)生的生長受限個體數(shù)量至少3500萬頭。由于生長受限個體的料肉比通常比正常個體額外高0.15，且出欄晚10天左右，由此額外多消耗至少 53.5萬噸糧食，相當(dāng)于390萬人口一年的口糧。生長受限個體生長發(fā)育遲緩、抗病能力不足，是仔豬斷奶前死亡（<1kg體重個體死亡率約40%）的最主要因素。生長受限個體的處理與管控也加大了養(yǎng)殖環(huán)保壓力，已成為制約我國生豬產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的重要瓶頸。同時，胎兒生長受限也是一種常見而且病因復(fù)雜的人類妊娠并發(fā)癥，發(fā)病率約為5-10%。在人類開展生長受限研究，因倫理限制以及遺傳、環(huán)境、年齡等多重因素干擾，機制解析存在巨大挑戰(zhàn)。

研究團隊利用豬一胎多仔的生物學(xué)優(yōu)勢，對10頭大白母豬生產(chǎn)的132頭正常胎豬和19頭全同胞生長受限胎豬，系統(tǒng)開展了單細(xì)胞單核轉(zhuǎn)錄組、代謝組與表型組的深入研究。發(fā)現(xiàn)生長受限胎兒的尿囊絨毛膜10種主要細(xì)胞類型中，滋養(yǎng)層細(xì)胞中的中性氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白SLC1A5和SLC38A2顯著下調(diào)，導(dǎo)致胎兒血液循環(huán)中L-亮氨酸濃度降低。L-亮氨酸是一種必需氨基酸，是肌球蛋白與肌動蛋白的主要組成部分，對肌原纖維蛋白的合成至關(guān)重要。團隊進(jìn)一步在生長受限胎兒背最長肌中發(fā)現(xiàn)，肌動蛋白ACTN3 和肌球蛋白MYL1、MYO18B編碼基因的表達(dá)水平下調(diào)，導(dǎo)致需要高表達(dá)這些基因的II型肌纖維亞群（TypeIIC1）比例顯著下降，最終造成胎兒發(fā)育受阻，體重減輕。為驗證這一機制，項目組通過（1）人類肌源性祖細(xì)胞、（2）滋養(yǎng)層類器官、（3）肌肉類器官，以及（4）妊娠大鼠和（5）妊娠母豬的亮氨酸挽救實驗，多途徑、多物種證實了尿囊絨毛膜滋養(yǎng)層細(xì)胞中性氨基酸轉(zhuǎn)運受體轉(zhuǎn)運L-亮氨酸不足影響胎兒生長受限的分子細(xì)胞學(xué)機制。

該研究創(chuàng)新性地將母胎亮氨酸轉(zhuǎn)運障礙的關(guān)注點錨定到胎盤尿囊絨毛膜的滋養(yǎng)層細(xì)胞，揭示了L-亮氨酸通過調(diào)控核心肌動蛋白和肌球蛋白，影響胎兒肌肉中特定肌纖維亞型TypeIIC1的增殖分化，進(jìn)而導(dǎo)致胎兒生長受限的細(xì)胞分子新機制。這些發(fā)現(xiàn)不僅為通過豬遺傳改良及營養(yǎng)調(diào)控減少規(guī)模化豬場胎兒生長受限發(fā)生率提供了寶貴信息，也為人類臨床干預(yù)胎兒生長受限提供了重要參考。

二、揭示母體妊娠期間心臟能量適應(yīng)的新機制：

妊娠期是影響母豬生產(chǎn)性能的關(guān)鍵階段，不僅關(guān)系到生產(chǎn)節(jié)律的穩(wěn)定、仔豬的持續(xù)供應(yīng)，也影響母豬的繁殖壽命。在這一階段，母體會發(fā)生劇烈但可逆的變化。以心臟為例，母體心臟在短時間內(nèi)必須經(jīng)歷多層次生理重塑：血液輸出量要增加30-50%、心臟發(fā)生生理性肥大、同時代謝和結(jié)構(gòu)全面調(diào)整。一旦這些適應(yīng)過程失衡，極易誘發(fā)代謝紊亂，心血管功能異常，并促進(jìn)心力衰竭的發(fā)生。有報道顯示，妊娠母豬死亡中約24%與圍產(chǎn)期心力衰竭相關(guān)。在人類中，約12%的孕產(chǎn)婦死亡與妊娠相關(guān)心臟異常有關(guān)。由于無法獲取健康孕婦孕期心臟樣本，心臟重塑的細(xì)胞與分子機制長期缺乏系統(tǒng)性解析。豬在孕期生理和心臟結(jié)構(gòu)方面與人類高度相似，是研究這一科學(xué)問題的理想模型。

本研究對妊娠前期、妊娠晚期和妊娠分娩后三階段的半同胞母豬心臟進(jìn)行單核轉(zhuǎn)錄組測序，系統(tǒng)分析了孕期心臟細(xì)胞與分子動態(tài)變化。發(fā)現(xiàn)心臟在孕期出現(xiàn)的“可逆性”肥大，由心肌細(xì)胞中一條重要的保護(hù)性分子通路——FOXO3–FBXO32通路維持。該通路能夠抑制誘發(fā)病理性肥大的鈣調(diào)蛋白信號，幫助心臟在孕期保持健康狀態(tài)。同時，妊娠期心臟的能量代謝方式也發(fā)生了重大的“切換”：妊娠期間，心肌細(xì)胞更多地利用脂肪酸作為能量來源。這一代謝重編程通過一種妊娠期顯著增加的特殊內(nèi)皮細(xì)胞類型（Cap2亞群）來實現(xiàn)。這種內(nèi)皮細(xì)胞亞群高表達(dá)LPL、FABP3等多種脂肪酸轉(zhuǎn)運基因，功能實驗進(jìn)一步證實其能顯著提升脂肪酸攝取能力，是心肌能量供應(yīng)改變的關(guān)鍵“門衛(wèi)”。

這些發(fā)現(xiàn)揭示了孕期心臟的細(xì)胞與分子適應(yīng)新機制，為促進(jìn)健康妊娠、增強心臟代償能力以及降低圍產(chǎn)期死亡風(fēng)險提供了重要理論依據(jù)。

三、構(gòu)建全球首個哺乳動物中覆蓋同一個體全部組織的單細(xì)胞單核轉(zhuǎn)錄組全景圖譜，系統(tǒng)鑒定不同組織及其細(xì)胞類型的特異轉(zhuǎn)錄因子：

為了實現(xiàn)“同一個體覆蓋全部組織的單細(xì)胞單核轉(zhuǎn)錄組圖譜”這一標(biāo)志性目標(biāo)，團隊在單一妊娠母豬及其單個胎兒個體上，于16小時內(nèi)同步高效完成同一個體119個組織部位，母胎總計275個樣本的單細(xì)胞解離，成功構(gòu)建了目前國際上組織覆蓋度最全的哺乳動物單細(xì)胞單核圖譜，系統(tǒng)鑒定出全身所有組織890種細(xì)胞類型及其特異表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子。基于這一獨特的全組織單細(xì)胞單核轉(zhuǎn)錄組全景圖初步開展了以下三個應(yīng)用探索：

1、為研究轉(zhuǎn)錄因子的組織細(xì)胞類型表達(dá)模式提供全面高精度的“導(dǎo)航圖”：轉(zhuǎn)錄因子（transcription factor，TF）是調(diào)控細(xì)胞命運與功能的核心分子。盡管編碼轉(zhuǎn)錄因子的基因數(shù)量僅占全基因組基因總數(shù)約7.5%，其基因突變對表型的影響卻十分顯著。如影響豬重要經(jīng)濟性狀的大效應(yīng)基因：ESR1（影響每窩0.5-1.5產(chǎn)活仔數(shù)）、HMGA1（影響6厘米體長）、PLAG1（影響4公斤體重）和VRTN（影響一對排骨）均為轉(zhuǎn)錄因子；但其全面系統(tǒng)的分子細(xì)胞學(xué)作用機制至今仍然不清晰，解析這些機制首先需要了解它們分別會在什么組織，什么細(xì)胞類型中特異性表達(dá)。本研究采用的“All-from-one”實驗設(shè)計，使得研究團隊能夠在同一個體的全身所有組織背景下鑒定出不同細(xì)胞類型特異性轉(zhuǎn)錄因子，排除了不同個體在遺傳、營養(yǎng)、環(huán)境、健康狀態(tài)差異帶來的干擾，從而能真實地反映健康生理條件下調(diào)控細(xì)胞身份與功能的轉(zhuǎn)錄因子。在所研究的1368個轉(zhuǎn)錄因子中，研究團隊在胎豬和母豬中跨76種主要細(xì)胞大類分別鑒定出355個（占26%）和407個（占30%）細(xì)胞類型特異性表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子。其中，有132個轉(zhuǎn)錄因子在母豬和胎豬中均被檢測到，包括在肝細(xì)胞中特異表達(dá)的A1CF和ATF5， 以及在脂肪細(xì)胞中特異表達(dá)的PPARG。為驗證該細(xì)胞類型特異性轉(zhuǎn)錄因子目錄的可靠性，項目組對一個新發(fā)現(xiàn)的小膠質(zhì)細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子IRX6，從多個維度進(jìn)行了驗證，包括同一個體28個不同大腦部位scRNA-seq、snATAC-seq、RNA原位雜交以及基因編輯豬模型，結(jié)果均支持本研究鑒定的轉(zhuǎn)錄因子具有高度的可靠性。

進(jìn)一步對重要經(jīng)濟性狀相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)ESR1基因在垂體的促性腺激素細(xì)胞（Gonadotropin）中特異高表達(dá)，提示ESR1可能在該細(xì)胞類型中發(fā)揮調(diào)控產(chǎn)仔數(shù)的重要功能。PLAG1基因在肌纖維細(xì)胞中特異高表達(dá)，提示該基因可能通過調(diào)控肌纖維細(xì)胞增殖分化影響肌肉生長，進(jìn)而影響胴體重。相比較，HMGA1廣泛地在各種免疫，上皮細(xì)胞中表達(dá)，與其對多種性狀廣泛的調(diào)控功能一致。這些結(jié)果表明，本研究鑒定的組織與細(xì)胞類型特異性轉(zhuǎn)錄因子，有助于精準(zhǔn)揭示影響重要經(jīng)濟性狀的遺傳位點所對應(yīng)的特定組織和細(xì)胞類型，對深入解析經(jīng)濟性狀的分子調(diào)控機制并將其應(yīng)用于精準(zhǔn)分子設(shè)計育種具有重要意義。

2、為人類妊娠相關(guān)疾病藥物靶點篩選及潛在副作用評估提供參考：通過分析妊娠高血壓一線藥物16個受體基因在胎兒和妊娠母豬全身所有76種主要細(xì)胞類型中的表達(dá)譜，團隊發(fā)現(xiàn)，CACNA2D1、CACNB2 和CACNA1D等藥物靶向受體基因在胎兒和妊娠母豬的多種細(xì)胞類型中廣泛高表達(dá)。相比之下，ADRA1B 和ADRA1D僅在有限的細(xì)胞類型中表達(dá)，表明靶向后者的妊娠藥物可能帶來更少的副作用。

3、為同一細(xì)胞類型跨組織功能比較提供理想數(shù)據(jù)：在所有的組織中，研究團隊都鑒定到了不等數(shù)量不同功能的內(nèi)皮細(xì)胞。盡管血管內(nèi)皮細(xì)胞的免疫和清道夫功能在100年前已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，但健康個體跨不同組織的內(nèi)皮細(xì)胞功能異質(zhì)性至今仍然沒有被闡明。本研究整合分析了來自全身345個樣本的超過29萬個內(nèi)皮細(xì)胞，鑒定出多達(dá)412種內(nèi)皮細(xì)胞亞型，并系統(tǒng)揭示了這些內(nèi)皮細(xì)胞亞型在胎兒及其懷孕母親不同器官、不同血管類型與不同發(fā)育階段中免疫和清道夫（Scavenger）功能的顯著異質(zhì)性。例如，主要組織相容性復(fù)合體（MHC）II類基因SLA-DRA, SLA-DRB1和SLA-DQB1在胎兒大腦內(nèi)皮中幾乎不表達(dá)，但是在胎兒外周組織以及成年所有組織中均廣泛表達(dá)，提示胎兒大腦內(nèi)皮尚未建立起SLA分子介導(dǎo)的免疫功能。這些分析揭示了腦組織與外周組織內(nèi)皮細(xì)胞在免疫及清道夫功能方面存在的顯著差異。為深入理解不同組織血管類型內(nèi)皮細(xì)胞的特異免疫調(diào)節(jié)機制提供了重要支撐，也為血管相關(guān)疾病的靶向研究與干預(yù)提供了科學(xué)依據(jù)。

四、跨物種保守性研究：夯實豬作為人類醫(yī)學(xué)模型的理論基礎(chǔ)：

為系統(tǒng)評估豬不同組織細(xì)胞類型的轉(zhuǎn)錄組跨物種保守性，為其作為人類醫(yī)學(xué)模型提供理論參考，研究團隊開展了大規(guī)模單細(xì)胞數(shù)據(jù)跨物種分析，整合了人類（23.3萬個細(xì)胞）、小鼠（8.5萬個細(xì)胞）和本研究構(gòu)建的豬（45.4萬個細(xì)胞）單細(xì)胞數(shù)據(jù)集。分析結(jié)果顯示，三個物種在免疫、上皮、內(nèi)皮、膠質(zhì)、神經(jīng)細(xì)胞等關(guān)鍵細(xì)胞類型的轉(zhuǎn)錄組特征、基因網(wǎng)絡(luò)以及轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)譜均呈現(xiàn)出高度保守性。針對本項目的主要創(chuàng)新點進(jìn)一步分析，發(fā)現(xiàn)人類心臟中也存在與豬 Cap2 高度相似的內(nèi)皮細(xì)胞亞群，并同樣高表達(dá)LPL和FABP3等脂肪酸轉(zhuǎn)運基因；人類胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞與豬對應(yīng)細(xì)胞類型在轉(zhuǎn)錄組特征上高度相似，同樣高表達(dá) SLC1A5 和 SLC38A2基因；此外，人類胎兒肌肉組織中也存在與豬 TypeIIC1 肌纖維相對應(yīng)的亞群，與豬類似，該亞群也高表達(dá)ACTN3基因。本研究在單細(xì)胞分辨率下系統(tǒng)揭示了豬與人類在多種關(guān)鍵細(xì)胞類型中的轉(zhuǎn)錄調(diào)控保守性，為闡明哺乳動物細(xì)胞類型的進(jìn)化穩(wěn)定性提供了重要證據(jù)。上述發(fā)現(xiàn)不僅深化了對跨物種細(xì)胞分子特征保守性的認(rèn)識，也進(jìn)一步強化了豬作為人類生理與疾病研究重要模式動物的理論依據(jù)。

研究意義與展望

作為最重要的農(nóng)業(yè)動物之一，豬為人類提供了大量優(yōu)質(zhì)肉類資源，其產(chǎn)量占全球肉類消費總量的33.8%，在中國這一比例更是高達(dá)60%，直接關(guān)系到國家食物安全與可持續(xù)發(fā)展。本項目成功構(gòu)建的全球首個覆蓋同一個體全部組織的豬單細(xì)胞及單核轉(zhuǎn)錄組全景圖譜，解析的胎兒生長受限、妊娠母豬心臟能量適應(yīng)以及不同組織類型轉(zhuǎn)錄因子特異性的分子細(xì)胞學(xué)機制，為破解我國生豬產(chǎn)業(yè)每年3500萬頭以上的生長受限仔豬產(chǎn)生，提高母豬妊娠健康以及特定轉(zhuǎn)錄因子影響重要經(jīng)濟性狀機制研究作出了創(chuàng)新性重要貢獻(xiàn)；同時也為人類妊娠心臟疾病和人類胎兒生長受限機制解析提供了不可替代的重要參考。

本文來自：江西農(nóng)業(yè)大學(xué)

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