多抗管線爆發(fā)，多藥物進入臨床

近日，多特異性抗體（多抗）管線爆發(fā)，多款藥物密集進入臨床階段。

• 康方生物首個三抗新藥AK150（ILT2/ILT4/CSF1R三抗）獲得NMPA臨床試驗默示許可，用于治療晚期惡性實體瘤。

• 復宏漢霖下一代TCE四特異性抗體HLX3901（DLL3 x DLL3 x CD3 x CD28四特異性抗體）獲NMPA批準IND，擬用于晚期或轉移性實體瘤的治療。

從雙抗到三抗、四抗，意味著抗體領域又一次迭代開始，給行業(yè)帶來挑戰(zhàn)與機遇。

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管線數(shù)量爆發(fā)

隨著分子生物學的崛起，針對單一靶點的靶向治療藥物時代翩然而至。單克隆抗體技術的突破，讓藥物能夠精準鎖定單一生物靶標。

然而，由于生命系統(tǒng)的復雜性，單一靶標的抑制往往難以觸及疾病的本質，例如腫瘤的耐藥性與自身免疫病的冗余信號網絡，逐漸暴露出單靶標藥物開發(fā)策略的局限性。

能夠同時作用于多種不同靶點的雙特異性抗體、多特異性抗體，成為破局關鍵。

多特異性抗體不僅體現(xiàn)在靶標數(shù)量的增多，更在于其協(xié)同作用，達到增強治療效果、減少耐藥的目的。

近年來，雙特異抗體已成為全球制藥企業(yè)競逐的焦點領域。據(jù)醫(yī)藥筆記統(tǒng)計，2025年全球范圍內18款已上市雙抗新藥合計銷售額為178億美元，同比增長34%。其中羅氏的血友病FIX/FX雙抗Hemlibra在2025年銷售額達到65億美元，眼科VEGF/Ang2雙抗Vabysmo銷售額也突破了50億美元。

雙抗之后，三特異性抗體（三抗）、四特異性抗體（四抗）等同時靶向多種抗原表位的多特異性抗體藥物也已快速步入臨床研究階段。

據(jù)藥智數(shù)據(jù)，目前全球已有超過300種多抗在研藥物，且數(shù)量逐年增加，其中80種已進入臨床階段。

多抗藥物研發(fā)整體趨勢

圖片來源：藥智數(shù)據(jù)-全球藥物分析系統(tǒng)

從研發(fā)單位來看，MNC與biotech共同活躍。強生、輝瑞等大型藥企已有管線推進至3期臨床。同時，Numab、Harpoon（已被默沙東收購）、百利天恒、嘉和生物等生物技術公司展現(xiàn)出創(chuàng)新能力，已有多個在研候選藥物。

從治療領域來看，腫瘤、免疫疾病、血液疾病占據(jù)前列，呼吸、感染、眼科疾病領域也有分布。

在研多抗藥物治療領域分布

圖片來源：藥智數(shù)據(jù)-全球藥物分析系統(tǒng)

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MNC競逐

從研發(fā)進度來看，目前已有四款進入臨床后期階段，均已被MNC收入囊中。

臨床后期階段的三特異性抗體

圖片來源：藥智數(shù)據(jù)-全球藥物分析系統(tǒng)

JNJ-79635322是強生開發(fā)的一款BCMA/GPRC5D/CD3三抗。

目前該藥已啟動3期臨床研究Trilogy-4，旨在比較JNJ-79635322和抗BCMAxCD3雙特異性抗體在接受過至少3線既往治療（包括蛋白酶體抑制劑、免疫調節(jié)劑和抗CD38抗體）的復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）患者中的療效。

1期臨床數(shù)據(jù)顯示，中位隨訪15.0個月，JNJ-79635322（100mg，Q4W）治療未接受過BCMA/GPRC5D靶向療法治療的患者（n=27），ORR達到了100%，PFS達到12個月的患者比例高達96.3%。

PF-07275315（Tilrekimig）是輝瑞自主研發(fā)的一款IL-4/IL-13/TSLP三抗。

這三個靶點均為2型輔助性T細胞（Th2）免疫反應通路的核心驅動因子，在特應性皮炎、哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）等慢性炎癥性疾病的發(fā)病機制中發(fā)揮關鍵作用。

今年1月，輝瑞注冊了該藥治療慢性阻塞性肺病（COPD）的全球3期臨床試驗。該3期臨床試驗計劃入組1156例COPD患者，預計2030年10月初步完成。

此外，該藥治療中重度特應性皮炎（AD）的2期臨床試驗已取得積極成果。經安慰劑校正后，中、高劑量組在第16周達到濕疹面積和嚴重程度指數(shù)降低≥75%（EASI-75）的患者比例為51.9%和49.4%，展現(xiàn)出超越現(xiàn)有標準治療生物制劑的潛力。輝瑞預計年內啟動特應性皮炎的3期關鍵性試驗。

同時，MNC通過并購、BD加速將多抗管線收入囊中。

2024年1月，默沙東以6.8億美元收購Harpoon Therapeutics，獲得DLL3/CD3/Albumin三抗HPN328（MK-6070）等一系列TCE產品。

2024年5月，默沙東又以30億美元收購EyeBio，獲得一款四價三特異性抗體Restoret（EYE103）。

該藥可以同時與受體LRP5和FZD4結合，模仿天然配體Norrin的功能，激活Wnt信號通路。目前該藥已進入關鍵性2b/3期研究（BRUNELLO/EYE-RES-102），旨在評估EYE103（低劑量/高劑量）對比雷珠單抗（0.5mg）治療未接受過治療的糖尿病黃斑水腫（DME）患者的療效和安全性。

艾伯維同樣是多抗領域的積極買手。

2025年1月，艾伯維從先聲再明引進了一款GPRC5D/BCMA/CD3三抗SIM0500，合作金額超10億美元。

7月，艾伯維斥資7億美元預付款，總金額近20億美元引進IGI Therapeutics SA（IGI）公司的一款CD3/CD38/BCMA三抗新藥ISB 2001，獲得在北美、歐洲、日本和大中華區(qū)開發(fā)、制造和商業(yè)化的獨家權利。

12月，艾伯維又與國內創(chuàng)新藥企澤璟制藥達成授權合作，獲得一款全球首創(chuàng)的DLL3×DLL3×CD3三特異性T細胞結合劑ZG006（Alveltamig）在大中華區(qū)以外地區(qū)獨家開發(fā)與商業(yè)化權利。

澤璟制藥獲得1億美元的首付款，以及基于臨床進展的近期里程碑付款和與許可選擇相關的付款最高6000萬美元；如艾伯維行使許可選擇權，澤璟還有資格獲得最高達10.75億美元的里程碑付款。

目前，ZG006用于治療小細胞肺癌的臨床3期在中國進行中。該藥物已被NMPA認定為復發(fā)或進展性晚期小細胞肺癌及DLL3陽性神經內分泌癌的突破性療法，并獲美國FDA授予孤兒藥資格認定。

03

國產FIC突圍

在這場多抗浪潮中，國內藥企已占據(jù)領先地位，多款具備FIC（全球首創(chuàng)）、BIC（同類最佳）潛力。

艾伯維與澤璟制藥合作的ZG006是全球首個DLL3/DLL3/CD3三抗，也是全球范圍內進度最快的靶向DLL3的三抗。

百利天恒早在2020年就將四抗新藥GNC-038推進至臨床階段，是全球首個成功獲批臨床的四抗。目前公司已有3款四抗藥物進入臨床階段，分別是GNC-038（PD-L1/4-1BB/CD3/CD19）、GNC-039（PD-L1/4-1BB/CD3/EGFRⅧ）和GNC-035（PD-L1/CD3/4-1BB/ROR1）。

康方生物作為全球雙抗領軍企業(yè)，近日其首個三抗新藥AK150獲得NMPA臨床試驗默示許可，用于治療晚期惡性實體瘤。

該藥是康方生物基于AI制藥研發(fā)技術平臺和Tetrabody多抗技術平臺開發(fā)的一款全球首創(chuàng)的ILT2/ILT4/CSF1R三抗。臨床前動物模型提示AK150各劑量組均具有腫瘤抑制作用，且呈現(xiàn)出一定的量效關系。

復宏漢霖基于自主研發(fā)的創(chuàng)新型TCE平臺開發(fā)的DLL3/DLL3/CD3/CD28四抗HLX3901已獲得NMPA批準IND，擬用于晚期或轉移性實體瘤的治療。

HLX3901是新一代T細胞銜接器，通過精巧的分子設計，兼具持久的特異性T細胞激活、攻克低T細胞浸潤腫瘤及顯著降低細胞因子釋放綜合征（CRS）等多重優(yōu)勢，旨在克服第一代TCE在實體瘤治療中的主要障礙。臨床前研究顯示，HLX3901在低效靶比條件下展現(xiàn)出更優(yōu)的細胞毒性效應。

04

結 語

盡管多抗發(fā)展仍面臨分子復雜性、成藥性、安全性、制造工藝等多重挑戰(zhàn)，目前尚無三抗、四抗藥物獲批上市。

但從單機制獨斗到多機制協(xié)同，是目前藥物研發(fā)的一大主流趨勢。ADC、雙抗都驗證了這一方向的潛力。未來，三抗、四抗等多特異性抗體也有望崛起，成為新一代疾病治療主流方案。

參考資料：
1.https://mp.weixin.qq.com/s/sfOHiNxTUOZhrqpQZ45SdQ
2.https://mp.weixin.qq.com/s/DtfNODLXPSToJTqFwxIEUg?scene=1&click_id=32
3.https://mp.weixin.qq.com/s/SG2Y2-hKITOP2-aHC7amLA?scene=1&click_id=34
4.藥智數(shù)據(jù)

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