在生存獲益與功能保護之間，低級別 IDH 突變型膠質(zhì)瘤的決策思考

在神經(jīng)腫瘤學領域，異檸檬酸脫氫酶（IDH）突變的發(fā)現(xiàn)被認為是過去二十年最具里程碑意義的進展之一。隨著分子病理學研究的不斷深入，世界衛(wèi)生組織（WHO）在 2021 版中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）腫瘤分類中，已將 IDH 突變狀態(tài)確立為成人彌漫性腦膠質(zhì)瘤分型與命名的核心分子標志物之一[1]。

然而，低級別 IDH 突變型膠質(zhì)瘤在大多數(shù)情況下仍屬于最終無法治愈的浸潤性腫瘤[2,3]。盡管早期切除能夠為 IDH 突變患者帶來生存獲益，但長期隨訪研究顯示，該人群仍存在持續(xù)生長、疾病進展及惡性轉(zhuǎn)化風險[4,5]。由此，其術后管理逐漸暴露出一個核心難題：在風險分層尚無統(tǒng)一、可靠標準的現(xiàn)實困境中，患者的個體化治療面臨兩難的選擇——單純「觀察等待」可能延誤干預時機，而過早啟動放化療又可能帶來長期神經(jīng)功能及生活質(zhì)量方面的代價。如何在延緩疾病進展與保護神經(jīng)功能之間取得更合理的平衡，成為低級別 IDH 突變型膠質(zhì)瘤術后管理中反復討論、卻尚未得到理想解決的關鍵問題。對此，「丁香園腫瘤時間」特邀首都醫(yī)科大學三博腦科醫(yī)院張俊平教授，系統(tǒng)分析術后診療策略的循證基礎，并探討當前未滿足的治療需求及潛在的發(fā)展方向。

術后「觀察等待」：循證支持，但相對保守的管理策略

1、循證基礎與初衷

在低級別 IDH 突變型膠質(zhì)瘤的術后管理中，「觀察等待」長期被視為一種相對保守的管理方式。國內(nèi)外指南均將術后觀察隨訪作為部分低風險患者的可選策略，其前提在于嚴格、規(guī)范的影像學與臨床隨訪[5-7]。對于實現(xiàn)全切或近全切、且缺乏明顯高危因素的患者，延遲放化療的初衷在于盡量規(guī)避早期治療相關的不良反應，尤其是對認知功能和生活質(zhì)量的潛在長期影響[5,6,8]。

2、腫瘤進展的客觀現(xiàn)實

需要強調(diào)的是，「觀察等待」并不意味著疾病處于靜止狀態(tài)。未接受進一步抗腫瘤治療時，低級別腦膠質(zhì)瘤可能呈持續(xù)生長趨勢[3]。研究顯示，部分低級別膠質(zhì)瘤病灶的生長速度甚至可超過 10 mm/年，且體積增長效應隨時間逐步累積[9-11]。

近期研究顯示，低級別 IDH 突變型膠質(zhì)瘤患者整體腫瘤體積增長率（TVGR）為 10.46% / 6 個月，倍增時間為 3.5 年，且腫瘤體積的增長與死亡風險升高顯著相關（HR = 3.83, P < 0.0001）[10]。中國研究數(shù)據(jù)亦提示，WHO CNS 2 級 IDH 突變型膠質(zhì)瘤的平均惡性轉(zhuǎn)化時間為 63.5 個月，而 WHO CNS 3 級 IDH 突變型膠質(zhì)瘤向更高級別進展的時間更短[12]。

圖 1 IDH 突變型膠質(zhì)瘤惡性轉(zhuǎn)化時間[12]

這意味著，「觀察等待」本質(zhì)上是一種延遲干預策略，部分患者在隨訪過程中仍可能出現(xiàn)影像學或臨床進展。一旦發(fā)生進展，往往伴隨神經(jīng)功能受損、癥狀加重及后續(xù)治療窗口收窄[5,7]。

3、被低估的心理與生活質(zhì)量負擔

除腫瘤生物學進展外，長期「帶瘤生存」狀態(tài)對患者心理和生活質(zhì)量的影響亦逐漸受到關注。反復影像學隨訪及對疾病進展不確定性的擔憂，可使部分患者長期處于焦慮、緊張甚至抑郁狀態(tài)[13]。這種心理負擔不僅可能影響患者的生活質(zhì)量，也可能在一定程度上干擾后續(xù)治療決策的穩(wěn)定性，尤其在年輕患者和社會功能活躍人群中更為突出[14]。

早期放化療：部分人群獲益明確，但并非毫無代價

1、生存獲益的循證基礎及爭議

低級別腦膠質(zhì)瘤并非單一疾病實體，不同分子分型患者對早期放化療的獲益存在明顯差異。現(xiàn)有循證證據(jù)主要來源于多項隨機對照研究的長期隨訪結(jié)果，但這些研究在入組標準、治療策略及終點設置方面差異較大，其結(jié)論并未形成一致共識，更多反映了放化療獲益的條件性與不確定性。

在 IDH 突變、1p/19q 非共缺失的低級別星形腦膠質(zhì)瘤患者中，RTOG 9802 研究顯示，對于具有高危特征（如年齡 ≥ 40 歲或未實現(xiàn)全切）的患者，放療聯(lián)合丙卡巴肼、洛莫司汀和長春新堿（PCV）化療可改善患者總體生存期（OS）和無進展生存期（PFS）[3]。然而，該研究并未覆蓋低危人群，其結(jié)果主要適用于特定亞群，難以回答是否需要在疾病早期即普遍啟動放化療這一更廣泛的臨床問題。

EORTC 22033-26033 研究[15]在低級別 IDH 突變型膠質(zhì)瘤患者中比較了放療與替莫唑胺（TMZ）單藥作為初始治療策略的效果，結(jié)果顯示，總體人群的 PFS 并未表現(xiàn)出顯著差異，不同分子亞型間的治療反應亦存在明顯異質(zhì)性，提示早期放療并非在所有患者中均具優(yōu)勢。

圖 2 低級別 IDH 突變型膠質(zhì)瘤放療組和 TMZ 組 PFS[15]

在 IDH 突變、1p/19q 非共缺失的 3 級星形腦膠質(zhì)瘤中，CATNON 研究[16]進一步揭示了放化療獲益的復雜性：放療后輔助 TMZ 可改善 OS，但同步 TMZ 并未帶來明確生存獲益。

圖 3 全體患者 OS (A) 同步用 TMZ vs. 未使用; (B) 輔助用 TMZ vs. 未使用 [16]

相較于3 級病變，TMZ 在 2 級星形腦膠質(zhì)瘤中的循證醫(yī)學證據(jù)則更為有限。目前，雖然臨床上常因毒性考量以 TMZ 替代 PCV 方案，但相關證據(jù)多源于單臂 II 期研究（如 RTOG 0424 研究[17]提示了放療聯(lián)合 TMZ 的潛在獲益），而在 EORTC 22033-26033 研究[15]的亞組分析中，單純 TMZ 治療并未顯示出優(yōu)于單純放療的療效趨勢。

總的來說，目前尚缺乏高等級 III 期隨機對照研究證明 TMZ 在 2 級星形腦膠質(zhì)瘤中的 OS 獲益等同或優(yōu)于傳統(tǒng)的放療聯(lián)合 PCV 方案（如 RTOG 9802 研究）。因此，TMZ 在 2 級的確切應用價值及最佳干預時機，仍需進一步驗證。這再次提示放化療并非簡單的「早用即優(yōu)」，而需兼顧治療組成與時序的個性化決策。

對于 IDH 突變并伴 1p/ 19q 共缺失的低級別少突腦膠質(zhì)瘤患者，EORTC 26951 和 RTOG 9402 的長期隨訪結(jié)果顯示，放療聯(lián)合 PCV 化療可顯著改善患者 OS [3,18]。但即便在循證基礎相對充分的亞型中，長期毒性及其對認知功能和生活質(zhì)量的影響，仍是臨床決策中無法回避的重要考量。

總體而言，現(xiàn)有證據(jù)更多揭示了放化療在特定人群中的潛在獲益，而非為所有低級別 IDH 突變型膠質(zhì)瘤患者提供統(tǒng)一答案。這種證據(jù)層面的不確定性，使低級別 IDH 突變型膠質(zhì)瘤術后管理在不同人群中的決策策略長期存在討論空間。

2、核心代價：神經(jīng)認知功能的長期影響

在肯定部分患者生存獲益的同時，早期放化療的代價同樣不可忽視。放療相關的神經(jīng)認知功能損傷往往在長期隨訪中逐漸顯現(xiàn)，主要表現(xiàn)為記憶力、注意力及執(zhí)行功能下降[8]。對于預期生存期較長、仍處于學習或社會功能活躍期的患者而言，這類影響可能持續(xù)多年，并對職業(yè)發(fā)展、社會參與和整體生活質(zhì)量產(chǎn)生深遠影響[8,19]。

此外，PCV 方案常伴隨較為明顯的血液學毒性及胃腸道反應；TMZ 雖然整體耐受性相對較好，但仍存在骨髓抑制等風險，進一步增加患者治療負擔[3,20]。

3、臨床實踐中的現(xiàn)實考量

在實際臨床決策中，早期放化療并不適用于所有低級別 IDH 突變型膠質(zhì)瘤患者。現(xiàn)有研究在隨訪時間、樣本規(guī)模及人群異質(zhì)性方面仍存在一定局限，使得臨床醫(yī)生在制定個體化方案時，往往需要在疾病控制與功能保護之間進行反復權(quán)衡[3]。當前，如何在確保不同分型患者的長期生存獲益的同時，最大限度降低對神經(jīng)功能和生活質(zhì)量的長期影響，仍缺乏統(tǒng)一答案。

焦點聚焦：未被滿足的臨床需求與未來方向

1、精準風險分層工具仍顯不足

目前，低級別 IDH 突變型膠質(zhì)瘤患者的術后管理決策仍主要依賴年齡、切除程度、臨床癥狀等傳統(tǒng)指標[3,7]。然而，這些指標在預測個體化進展風險方面存在明顯局限，尚不足以精準區(qū)分「可長期安全觀察」的患者與「可能需要更早干預」的高風險人群[21]。在缺乏精細化風險分層工具的情況下，臨床決策往往只能在「延遲干預」與「提前放化療」之間進行權(quán)衡，客觀上加劇了治療選擇的不確定性。

2、由被動觀察向主動管理的現(xiàn)實需求

盡管現(xiàn)有治療手段在改善生存方面已取得重要進展，但在神經(jīng)功能和生活質(zhì)量保護方面仍存不足[2]。由此產(chǎn)生的現(xiàn)實問題是：是否存在一種能夠在疾病早期階段延緩腫瘤進展，同時盡量減少神經(jīng)功能影響、并適合長期管理的策略？

隨著對腦膠質(zhì)瘤分子驅(qū)動機制認識的不斷深入，圍繞 IDH 突變等關鍵分子異常的靶向治療策略逐漸進入研究視野。INDIGO 等研究結(jié)果顯示，對于 IDH 突變的 2 級殘留或復發(fā)膠質(zhì)瘤患者，IDH 抑制劑（如 Vorasidenib）可顯著延長中位 PFS，并顯著推遲患者接受放化療的時間[22]。

IDH 抑制劑的出現(xiàn)，在「被動觀察」與「高毒性放化療」之外找到了一條新的道路。它提供了一種在疾病早期即進行分子靶向干預的機會，既能通過抑制代謝重構(gòu)來控制腫瘤生長，又能最大程度地保留患者的神經(jīng)認知功能，也反映了臨床對更溫和、可長期管理方案的現(xiàn)實期待。

3、生活質(zhì)量與長期隨訪管理仍待完善

除治療手段本身外，低級別 IDH 突變型膠質(zhì)瘤患者通常需要長期隨訪。如何在隨訪過程中系統(tǒng)評估認知功能變化、心理狀態(tài)及生活質(zhì)量，目前尚缺乏統(tǒng)一、規(guī)范的管理路徑[14]。此外，青少年患者、功能區(qū)腫瘤患者及長期生存者，在治療決策中面臨更復雜的權(quán)衡，其對認知功能和社會功能保護的需求尤為突出[6]。因此，如何在長期隨訪過程中，構(gòu)建兼顧疾病控制、神經(jīng)功能保護與生活質(zhì)量評估的系統(tǒng)化管理模式，已成為低級別腦膠質(zhì)瘤臨床實踐中亟待解決的問題之一。

結(jié)語

低級別 IDH 突變型膠質(zhì)瘤并非「低風險即可忽略」的疾病，「觀察等待」與「早期干預」并非對立，而是疾病管理連續(xù)譜上的不同選擇。在當前證據(jù)體系下，如何在延緩疾病進展的同時，最大限度保護神經(jīng)功能與生活質(zhì)量，仍缺乏理想答案。未來，隨著更安全、有效的新治療策略（如 IDH 抑制劑等靶向治療）的探索與臨床轉(zhuǎn)化，以及低級別 IDH 突變腦膠質(zhì)瘤的術后管理在真實世界研究和長期隨訪中不斷驗證，有望在優(yōu)化現(xiàn)有方案的基礎上，為不同風險人群提供更合理、可持續(xù)的長久獲益。

張俊平 教授

• 教授、主任醫(yī)師、碩士生導師
• 腫瘤學博士神經(jīng)腫瘤化療博士后
• 首都醫(yī)科大學三博腦科醫(yī)院副院長、神經(jīng)腫瘤化療科主任
• 中國抗癌協(xié)會神經(jīng)腫瘤專業(yè)委員會副主任委員
• 北京抗癌協(xié)會神經(jīng)腫瘤專委會青年委員會主任委員
• 哈佛大學 Dana-Farber 腫瘤中心神經(jīng)腫瘤化療訪問學者

• 專業(yè)方向：
• 專注神經(jīng)腫瘤化療 21 年，擅長腦膠質(zhì)瘤、原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、髓母細胞瘤、生殖細胞腫瘤、惡性腦膜瘤、胚胎性腫瘤等原發(fā)惡性腦腫瘤的化療。尤其在分子病理指導的惡性膠質(zhì)瘤臨床個體化化療及分子靶向藥物治療方面有深入研究。

文章轉(zhuǎn)載：丁香園腫瘤時間公眾號

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項目審核：呂雪

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