經(jīng)肝動脈化學(xué)免疫栓塞療法：基于鋅離子的復(fù)方制劑增效順鉑并重塑抗腫瘤免疫

化療藥物順鉑（Cisplatin, CDDP）憑借其良好的細(xì)胞毒性，在腫瘤治療中占據(jù)關(guān)鍵地位。然而，其臨床應(yīng)用常因耐藥性的產(chǎn)生而受到限制。此外，因順鉑難以激發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)，其治療效果大打折扣。這主要源于順鉑誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞死亡通常呈“免疫沉默”狀態(tài)，無法有效促進(jìn)腫瘤特異性的免疫應(yīng)答。

近年來，癌癥免疫治療領(lǐng)域的進(jìn)展凸顯了免疫原性細(xì)胞死亡（Immunogenic Cell Death, ICD）作為一種有前景的抗腫瘤策略，可用于重編程腫瘤微環(huán)境并激活全身性抗腫瘤免疫。ICD的典型特征在于損傷相關(guān)分子模式（Damage-Associated Molecular Patterns, DAMPs）的釋放，例如細(xì)胞表面暴露的鈣網(wǎng)蛋白（Calreticulin, CRT）、分泌的三磷酸腺苷（Adenosine Triphosphate, ATP）以及釋放的高遷移率族蛋白B1（High Mobility Group Box 1, HMGB1）。這些信號分子可促進(jìn)樹突狀細(xì)胞（Dendritic Cells, DCs）的活化，進(jìn)而啟動適應(yīng)性抗腫瘤免疫。盡管ICD潛力巨大，但其臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用仍面臨挑戰(zhàn)，主要原因在于傳統(tǒng)化療藥物誘導(dǎo)ICD的能力普遍有限。

為應(yīng)對上述挑戰(zhàn)，廈門大學(xué)劉剛教授團(tuán)隊(duì)提出了一種新型化學(xué)免疫治療策略，旨在通過增強(qiáng)化療藥物誘導(dǎo)ICD的能力，將傳統(tǒng)單一化療藥物轉(zhuǎn)化為高效的化學(xué)免疫治療劑。該治療策略不同于常規(guī)的聯(lián)合療法，其可通過局部給藥誘導(dǎo)原位癌癥疫苗接種，直接重編程腫瘤微環(huán)境并增強(qiáng)腫瘤特異性免疫反應(yīng)，具有顯著優(yōu)勢。通過整合細(xì)胞毒性與免疫刺激功能，該策略為局部治療（如經(jīng)肝動脈化療栓塞，TACE）賦予了新的內(nèi)涵，對改善肝細(xì)胞癌（HCC）的治療及預(yù)后具有重要意義。我們將這種融合化療栓塞與免疫調(diào)控的治療模式稱為經(jīng)肝動脈化學(xué)免疫栓塞療法（Transarterial Chemoimmunoembolization, TACIE）。

研究團(tuán)隊(duì)將臨床已批準(zhǔn)的心血管藥物硝普鈉與人體必需元素Zn2?通過自組裝獲得納米制劑ZnNO。該制劑可通過雙重協(xié)同機(jī)制增強(qiáng)順鉑的療效：其一，在腫瘤微環(huán)境中響應(yīng)谷胱甘肽（GSH）釋放一氧化氮（NO），消耗GSH并放大氧化應(yīng)激，從而增敏腫瘤細(xì)胞對順鉑的反應(yīng)；其二，Zn2?可誘導(dǎo)CRT暴露、ATP釋放和HMGB1易位，進(jìn)而促進(jìn)ICD。從機(jī)制上看，ZnNO聯(lián)合順鉑能夠上調(diào)ICD相關(guān)基因（如CD8a、CD8b1、Hspa1a），通過上調(diào)Fos、Rasgrf2、Tgfa及Tgf7激活MAPK信號通路，并通過下調(diào)MRP2和Slc22a1等外排蛋白的表達(dá)來克服順鉑耐藥，最終將腫瘤微環(huán)境重編程為免疫刺激型生態(tài)位。

近日，該研究以“Fully active zinc nitroprusside nanomedicine transforms cisplatin into chemoimmunotherapeutic agent for robust hepatocellular carcinoma therapy”為題發(fā)表于國際學(xué)術(shù)期刊《Cell Biomaterials》。

論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S3050562325003290

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介入小崔哥

崔偉醫(yī)學(xué)博士

廣東省人民醫(yī)院 微創(chuàng)介入科

• 擅長肺結(jié)節(jié)與肺癌、原發(fā)性肝癌和轉(zhuǎn)移性肝癌、梗阻性黃疸（膽管癌、胰腺癌等）、胃癌、結(jié)直腸癌、血管瘤、子宮肌瘤等良惡性腫瘤的微創(chuàng)介入（灌注化療、栓塞、消融、粒子、支架、濾器、輸液港等）與綜合治療（化療、靶向、免疫等）

• 微信公眾號“介入小崔哥”創(chuàng)立人

• 火爆全網(wǎng)的“腫瘤思維導(dǎo)圖”主編

• 榮獲2021、2022年度“年度好大夫”稱號

• 廣東省器官醫(yī)學(xué)與技術(shù)學(xué)會腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會 常務(wù)委員

• 嶺南血管瘤血管畸形聯(lián)盟 常務(wù)理事

• 廣東省基層醫(yī)藥學(xué)會呼吸介入診療專委會 委員

• 《中華介入放射學(xué)電子雜志》 通訊編委

• 主持國家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目一項(xiàng)

• 榮獲廣東省醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步二等獎一項(xiàng)

• 曾多次受邀參加國內(nèi)外學(xué)術(shù)會議，在北美放射學(xué)年會（RSNA，專業(yè)領(lǐng)域top1）等會議進(jìn)行口頭報(bào)告

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