Redox Biol | 蔡莉團隊揭示肺腺癌化療耐藥新機制

202 5 年全球癌癥統計數據表明，肺癌仍是致死率最高的惡性腫瘤。肺腺癌占肺癌總病例 40% 以上，具有初診晚期比例高、侵襲復發能力強、易發生遠處轉移及預后不佳等臨床特點。臨床針對肺腺癌的干預手段涵蓋手術、 放化療、靶向及免疫治療，但多數患者確診時已錯失手術時機，全身化療成為晚期肺腺癌的主要治療方案。 以順鉑為 代表的鉑類藥物是肺腺癌化療的核心一線用藥，其可通過形成 DN A- 鉑加合 物誘導腫瘤細胞凋亡，發揮抗腫瘤作用并改善患者生存。然而，獲得性耐藥極大 削弱順鉑臨床 療效，也是腫瘤復發的關鍵誘因。因此， 如何 逆轉順鉑耐藥 、識別關鍵耐藥驅動因子，已成為提升 肺腺癌患 者預后的迫切臨床需求。

近日， 哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院蔡莉教授團隊在 Redox Biology 期刊在線發表了題為 Oxidative stress-driven m5C methylation by NSUN5 confers cisplatin resistance in lung adenocarcinoma through promoting glycolysis 的研究成果 ，報道NSUN5是氧化應激條件下順鉑耐藥的關鍵驅動因子。

研究發現， 順鉑誘導 的活性氧（ ROS ）不僅通過 Nrf2 轉錄激活上調 NSUN5 的表達，還通過增強 NSUN5 的 Cys359 位點的 RNA 捕獲能力來提升其甲基轉移酶活性。 NSUN5 的過表達在臨床上與肺腺癌 的順鉑耐藥 及不良預后相關。在機制上 ，聯合 RNA 亞硫酸氫鹽測序 （ Bis-seq ）和 RNA 測序（ RNA- seq ）分析鑒定出 GLUT1 是關鍵靶點。 NSUN5 通過兩個功能位點催化 GLUT1 mRNA 的 m5C 甲基化： Cys359 負責 RNA 結合， Cys308 負責釋放 m5C 修飾的 RNA 。隨后， YBX1 識別并穩定該 m5C 修飾的轉錄本。最終， NSUN5 以 GLUT1 依賴的方式增強葡萄糖攝取，導致糖酵解增加，從而促進同源重組（ HR ）修復。 這些發現為 逆轉 肺腺癌 的 化療耐藥 提供 了 新思路 。

綜上所述 ， 該研究揭示了 NSUN5 作為氧化應激與化療耐藥之間的關鍵分子橋梁，通過表觀轉錄調控重塑腫瘤代謝和 DNA 修復，為克服 肺 腺癌 順鉑耐藥 提供了全新的潛在治療靶點。

原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231726001916?via%3Dihub#cebib0010

制版人：十一

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