只占細胞體積的萬分之一，卻能導致嚴重疾病！《細胞》子刊研究揭秘關鍵原因

大腦的發(fā)育是一個極其精密的過程。在胚胎時期，放射狀膠質細胞（RG）扮演著“神經(jīng)干細胞”的關鍵角色。它們不僅分裂產(chǎn)生新的神經(jīng)干細胞，還能分化產(chǎn)生大腦中絕大部分的神經(jīng)元。這些細胞頂端伸出一根細小的突起，伸入充滿腦脊液的腦室腔中，這根突起被稱為初級纖毛。

雖然體積微小，但初級纖毛是細胞接收外界信號的“天線”，對于調控 RG 細胞的增殖和分化至關重要。如果這根初級纖毛出現(xiàn)問題，會導致小頭畸形、腦結構異常等被稱為“纖毛病”的嚴重發(fā)育疾病。

盡管初級纖毛如此重要，但由于它只占細胞總體積的萬分之一，且結構動態(tài)變化，傳統(tǒng)方法很難精確地分析其內(nèi)部的蛋白質組成。近日，發(fā)表在Cell Reports上的一項研究首次系統(tǒng)地描繪了胚胎大腦中 RG 細胞初級纖毛的蛋白表達狀態(tài)，揭示了令人意想不到的新機制。

研究中，作者構建了一種特殊的小鼠模型，它們RG細胞的纖毛內(nèi)特異性地表達一種生物素連接酶 TurboID。這種酶能將添加在培養(yǎng)液里的生物素共價連接到附近的蛋白上。隨后，他們利用能夠強力結合生物素的磁珠，將這些“被標記”的蛋白富集出來，并通過高精度質譜儀進行鑒定。

借助這一方式，研究團隊鑒定了200多種的纖毛候選蛋白。出乎意料的是，其中有高達26%的蛋白屬于核糖體組分或翻譯因子。傳統(tǒng)觀點認為，纖毛所需的蛋白質都是在細胞體合成后，通過轉運系統(tǒng)輸送進去的。但新研究打破了該認知，初級纖毛可能具備局部合成蛋白質的能力，或能讓纖毛更快速、獨立地響應外界信號變化，而不必完全依賴遠在細胞體的補給。

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

此外，研究數(shù)據(jù)還為神經(jīng)發(fā)育疾病的病因提供了重要線索。研究團隊重點分析了兩個與疾病相關蛋白MARCKS與CKAP2L。其中，MARCKS的缺失會導致RG細胞長出纖毛的能力大幅下降，即使長出來，纖毛也比正常的更短。而小鼠會因此出現(xiàn)嚴重的神經(jīng)管閉合不全和腦結構異常。

對CKAP2L來說，過去已經(jīng)知道它的突變會導致一種罕見的遺傳病——Filippi 綜合征，具體表現(xiàn)為小頭畸形、智力障礙等。而新研究則首次表明它可以在RG細胞纖毛中進行表達。當纖毛中缺乏CKAP2L時，Hedgehog 信號通路的活性顯著下降，該通路對神經(jīng)前體細胞增殖至關重要。因此小鼠會表現(xiàn)出大腦皮層的神經(jīng)前體細胞減少，神經(jīng)元數(shù)量也相應變少，導致大腦尺寸縮小。

除此之外，研究還發(fā)現(xiàn)大腦中不同腦區(qū)的纖毛也各不相同，有40多種蛋白在存在著區(qū)域性表達差異，這提示纖毛具有專門化的功能，而非在大腦所有部位保持相同的作用。

研究者指出，了解纖毛中含有哪些蛋白以及它們的功能，有助于將特定突變與疾病發(fā)生過程聯(lián)系起來。未來的研究可以在此基礎上，深入探索更多纖毛內(nèi)部蛋白的功能，為理解、治療由纖毛功能障礙引起的相關疾病提供理論基礎。

參考資料：

[1] Xiaoliang Liu et al, Proximity labeling proteomics maps radial glial ciliary proteins across the developing telencephalon, Cell Reports (2026). DOI: 10.1016/j.celrep.2026.117355

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