河北
在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，遺傳病是一類復(fù)雜且影響深遠(yuǎn)的疾病，它不僅關(guān)乎患者自身的健康，還可能對家族的未來產(chǎn)生連鎖反應(yīng)。準(zhǔn)確判斷遺傳病的類型和遺傳方式，對于制定有效的治療方案、進(jìn)行遺傳咨詢以及預(yù)防疾病在家族中的傳遞至關(guān)重要。然而，面對種類繁多、表現(xiàn)各異的遺傳病，很多人往往感到無從下手。
大家最為困惑的就是：這個病是什么?。渴欠駮z傳？如果會遺傳，怎么辦？正好前段時間有網(wǎng)友向我請教一種疾病，我覺得這是一個比較典型的案例，在這里做一個簡單易懂的講解。
01，案例情況
患者描述的癥狀是這樣子的：
患者男（50歲）：18歲的時候視力下降，現(xiàn)在視力極低。
家族史：弟弟有相同情況，父母無癥狀
這種情況下，懷疑可能涉及到了遺傳病。
02，醫(yī)院檢測
我是不治病的，所以我強(qiáng)烈建議他去醫(yī)院進(jìn)行檢測。其實各大醫(yī)院都可以檢測，當(dāng)然，復(fù)旦大學(xué)有個醫(yī)院排行榜，是一個相對權(quán)威的醫(yī)學(xué)排行榜，因此如果沒有目標(biāo)醫(yī)院的話，可以參照下面的列表
這個list是一個比較權(quán)威的眼科醫(yī)院名單。
最后患者就近選擇了中大眼科，這家醫(yī)院本身很厲害，而且擁有全國眼科領(lǐng)域唯一的一個國家重點實驗室。
在醫(yī)院檢測后，醫(yī)生給出的判斷是：視神經(jīng)萎縮，中央視野缺失，疑似leber疾病。
但是家屬更看重是否會遺傳，畢竟這個更關(guān)鍵（畢竟對于大人還好，他們的下一代剛成人，如果遺傳這個病，就麻煩了）。于是醫(yī)院建議進(jìn)行基因檢測。
03，基因檢測
首先介紹下leber疾病
Leber遺傳性視變是最常見、最經(jīng)典的線粒體遺傳病之一, 也是目前世界上最常見的青壯年致盲性疾病之一。其主要癥狀表現(xiàn)為急性或亞急性視力減退或喪失, 多發(fā)于 15~35 歲之間 的 青 壯 年 男 性 。
神經(jīng)病
但是呢，這個疾病有個問題，就是盡管大家普遍認(rèn)為是線粒體遺傳病，然而總有例外，可能涉及到其他的內(nèi)容。
此外，這個疾病目前研究的尚不透徹，其特點之一就是：男多女少，而且是不完全顯性。
因此醫(yī)院給出了檢測方案。
1，主要檢測線粒體DNA是否發(fā)生突變
2，檢測核基因是否發(fā)生突變。
1是主要的判斷，2是防止1如果沒有檢測出來的話，可能會落腳到核基因上。于是抽血檢測。當(dāng)然了，這個時候檢測，肯定不能只檢測一個人。于是，患者的父親，母親，弟弟，以及患者的兒子和侄兒，一共6人進(jìn)行了基因檢測。
04，檢測結(jié)果
經(jīng)過大概2周的等待，基因檢測結(jié)果出來了。本基因檢測分為兩部分：
第一部分為外顯子組芯片檢測，主要針對23對染色體進(jìn)行檢測。檢測結(jié)果：未發(fā)現(xiàn)突變
第二部分為線粒體檢測。檢測結(jié)果：發(fā)現(xiàn)線粒體基因第11778位置發(fā)生突變
說明：23對染色體為常規(guī)遺傳，線粒體為伴性遺傳
發(fā)現(xiàn)
1，在核基因上未發(fā)現(xiàn)典型的致病突變
2，在線粒體基因上發(fā)現(xiàn)了一個非常典型的突變。
基因報告就這么簡單。
05，如何解讀該疾病
接下來的內(nèi)容由我完成。首先，我依據(jù)基因報告的結(jié)果，做了個圖。這是一個遺傳示意圖，綠色表示無突變，紅色表示有突變。
從這張圖，我們可以看到，患者的突變來自于其母親，并且其弟弟身上也有該突變。
患者的兒子和侄兒均不含有該突變，這符合經(jīng)典的線粒體遺傳：母系遺傳。而從發(fā)病的角度，是這樣子，只有患者和患者的弟弟發(fā)病，家族中其他人不含有該疾病。
因此，可以得出如下結(jié)論
1，該疾病是線粒體遺傳疾病
2，該疾病極有可能是leber疾病
06，解讀該突變
我首先到一個常見的數(shù)據(jù)庫ensembl上進(jìn)行檢測
這個數(shù)據(jù)庫是生物學(xué)領(lǐng)域著名的數(shù)據(jù)庫之一，由英國Sanger研究所Wellcome基金會及歐洲分子生物學(xué)實驗室所屬分部歐洲生物信息學(xué)研究所共同協(xié)作運(yùn)營。
當(dāng)然這個數(shù)據(jù)庫整合了很多基因資源，包括著名的千人基因組計劃內(nèi)容。
一，該突變在其他人群中曾經(jīng)檢測出來
說明該突變并非個例
二，該突變位于基因編碼區(qū)
該位點位于基因ND4編碼區(qū),用來編碼NADH 脫氫酶復(fù)合體1（這是一個比較基礎(chǔ)的蛋白）
三，該突變是錯義突變
即該突變造成了編碼氨基酸的改變。原本編碼的是精氨酸，結(jié)果突變后變?yōu)榻M氨酸（Arg→ His）而編碼氨基酸的改變，可能進(jìn)一步的影響到蛋白質(zhì)的表達(dá)和功能，從而影響到了基因的發(fā)揮，造成疾病。
07，進(jìn)一步對突變進(jìn)行解讀
按照常見的突變預(yù)測數(shù)據(jù)庫分析：在SIFT中預(yù)測為有害，在PolyPhen-2中同樣預(yù)測為有害。
在疾病數(shù)據(jù)庫ClinVar中發(fā)現(xiàn)，該位點突變與leber視神經(jīng)萎縮有關(guān)聯(lián)。這個突變是leber疾病最常見的突變之一。
該突變在親屬中33-60%的外顯率，其中在男性中高達(dá)82%。查詢對應(yīng)的leber數(shù)據(jù)庫
我們可以看到該突變的發(fā)生是和leber疾病非常關(guān)聯(lián)的。相應(yīng)的研究文獻(xiàn)也對此有報道。
說明：這說明該突變是可能導(dǎo)致leber疾病的重要原因
于是，到此，基本上可以得出這個患者的疾病情況了。通過對該突變性質(zhì)解讀，以及遺傳模式鑒定，結(jié)論如下：
1，從基因突變影響角度，該突變存在于基因編碼區(qū)，對基因功能產(chǎn)生影響
2，從已有數(shù)據(jù)庫和報道來看，該突變是導(dǎo)致leber疾病的重要因素。
3，從遺傳模式來看，該家系呈現(xiàn)典型的線粒體母系遺傳。
08，患者的后代需要擔(dān)心這個問題嗎？
線粒體是典型的母系遺傳。這是因為受精的時候，來自父系的線粒體基因失去了，而母系卵細(xì)胞的線粒體則成為新的受精卵的線粒體來源。所以，患者的后代無需擔(dān)心這個問題。
為什么來自精子的線粒體會消失呢？
2011和2016年兩篇Science研究論文指出：當(dāng)精子與卵子結(jié)合成受精卵后，精子中的線粒體會啟動一套自毀機(jī)制。如果延遲這套機(jī)制發(fā)揮作用，那么由受精卵發(fā)育而成的胚胎存活可能性降低。
（受精后，自噬體被逐步誘導(dǎo)出來）
于是，線粒體基因的遺傳就成了上圖所示的經(jīng)典母系遺傳了。
到這里，這個案例就要結(jié)束了。通過醫(yī)院檢測＋基因檢測，我們可以對這個疾病進(jìn)行分析，并且得出他們的后代不會遺傳這個疾病?？梢苑判牡厣乱淮?。
總結(jié)：
當(dāng)然了，一定會有人問:會不會有父系線粒體并沒有完全被降解的情況呢？的確有，新英格蘭醫(yī)學(xué)曾經(jīng)報道過一例患者，該患者體內(nèi)檢測到了來自父系的線粒體基因。
所以生物專治各種不服吶！
但是這是極其罕見的案例，按照比例，估計也就是彗星撞地球的比例吧。當(dāng)然，更重要的是，該案例中，對該患者的后代也進(jìn)行了檢測，沒有發(fā)現(xiàn)遺傳突變。
所以，不需要擔(dān)心了。
部分參考內(nèi)容
父系線粒體自噬過程
Sato M, Sato K. Degradation of paternal mitochondria by fertilization-triggered autophagy in C. elegans embryos[J]. Science, 2011, 334(6059): 1141-1144.
leber疾病線粒體
Stone E M, Newman N J, Miller N R, et al. Visual recovery in patients with Leber's hereditary optic neuropathy and the 11778 mutation[J]. Journal of Neuro-Ophthalmology, 1992, 12(1): 10-14.
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