中國下一代TCE龍頭沖刺港股

11月12日，港交所披露浙江時(shí)邁藥業(yè)股份有限公司-B（以下簡稱“時(shí)邁藥業(yè)”）遞表港交所主板，華泰國際為其獨(dú)家保薦人。

這家2017年成立的企業(yè)，是下一代T細(xì)胞銜接器（TCE）療法的先驅(qū)及全球領(lǐng)軍企業(yè)，已開發(fā)下一代先鋒療法遮蔽型TCE，可在腫瘤中被選擇性激活，專攻實(shí)體瘤治療難題。經(jīng)歷了3輪股權(quán)融資后，2022年1月公司C輪融資估值已升至22.3億元。

這家由臨床醫(yī)生創(chuàng)辦的藥企，如何講“中國下一代實(shí)體瘤TCE第一股”的資本故事？

01.

從抗體文庫到遮蔽技術(shù)，破解實(shí)體瘤TCE困局

作為當(dāng)前最火熱的雙抗作用機(jī)制之一，TCE的設(shè)計(jì)原理是通過同時(shí)結(jié)合腫瘤細(xì)胞上的腫瘤相關(guān)抗原（TAA）及T細(xì)胞上的受體，從而定向至腫瘤組織并激活T細(xì)胞，以誘導(dǎo)靶向細(xì)胞毒性作用。

從作用機(jī)制上看，一方面，TCE優(yōu)勢在于精準(zhǔn)、持續(xù)激活所有可用T細(xì)胞，多種TAA作為靶抗原起定向作用。另一方面，TCE因最大限度減少免疫過度激活，為可控的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）提供解決方案，安全性優(yōu)勢顯著。

與此同時(shí)，TCE已從早期的1+1（1個(gè)TAA+1個(gè)T細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域）的雙特異性設(shè)計(jì)，逐步發(fā)展出遮蔽型、多功能型、邏輯門控等多種形式，同時(shí)適應(yīng)癥逐步從血液系統(tǒng)惡性腫瘤拓展至實(shí)體瘤。

實(shí)體瘤面臨著占癌癥病例總數(shù)90%的重大臨床缺口。顯著趨勢表明，實(shí)體瘤在研TCE藥物數(shù)目的增長速度快于血液惡性腫瘤。但截至目前，僅2款用于實(shí)體瘤的TCE藥物獲得全球批準(zhǔn)：安進(jìn)的Tarlatamab和Immunocore的Tebentafusp。底層原因是實(shí)體瘤的生物學(xué)特征（如腫瘤微環(huán)境、物理屏障）對TCE提出了更高要求——換言之，即如何找到治療窗口、毒副作用與殺傷力（療效）的平衡。

時(shí)邁藥業(yè)很早就瞄準(zhǔn)了這一缺口，聚焦將TCE技術(shù)（特別是下一代TCE遮蔽技術(shù)）應(yīng)用于實(shí)體瘤治療，解決細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）、有限的組織滲透、缺乏可靠生物標(biāo)志物以及繼發(fā)性耐藥等關(guān)鍵挑戰(zhàn)。2018年，時(shí)邁藥業(yè)建立起3個(gè)全球最大的全人源IgM噬菌體展示抗體文庫及H-BiTE平臺(tái)；2021年搭建第4個(gè)大容量全人源IgM噬菌體展示抗體文庫，為抗體篩選打下基礎(chǔ)。

同時(shí)于2021年制定業(yè)內(nèi)首個(gè)CAESAR指南，可以視作對其下一代TCE療法的開發(fā)標(biāo)準(zhǔn)：

· 可控副作用——強(qiáng)化CRS控制與選擇性激活

· 激活效率——遮蔽肽一步切割，高效激活T細(xì)胞

· 有效浸潤——加強(qiáng)滲透與腫瘤微環(huán)境激活

· 可規(guī)?；?/strong>——下一代TCE生產(chǎn)系統(tǒng)

· 抗耐藥性——穩(wěn)定持續(xù)的腫瘤殺傷速率

· 可靠的生物標(biāo)志物——支持患者識(shí)別及治療反應(yīng)監(jiān)測

技術(shù)突破帶來了劑量的革新。通俗地講，時(shí)邁藥業(yè)的特異性技術(shù)將過往每個(gè)患者100微克的TCE劑量提升至10毫克左右，實(shí)現(xiàn)了100倍的安全有效性的跨越提升。在CRS可控前提下，新一代TCE能夠產(chǎn)生足夠高的有效劑量水平，激活多種T細(xì)胞亞群，實(shí)現(xiàn)“強(qiáng)效殺傷”效果，為后線腫瘤治療和實(shí)體瘤治療提供高效方案。

下一代TCE不僅可拓寬治療窗口，實(shí)現(xiàn)更高有效劑量給藥、首劑量強(qiáng)效殺傷，同時(shí)要實(shí)現(xiàn)更持久的臨床應(yīng)答，才有可能在腫瘤治療中進(jìn)入主線療法地位。

02.

四代技術(shù)迭代，4款臨床藥適應(yīng)TCE浪潮

時(shí)邁藥業(yè)始終以患者為中心，以臨床需求為導(dǎo)向，致力于開發(fā)治療惡性腫瘤的源頭創(chuàng)新、功能差異性抗體藥物。落地現(xiàn)實(shí)，隨著實(shí)際需求的進(jìn)展持續(xù)迭代TCE，即為時(shí)邁藥業(yè)當(dāng)前的創(chuàng)新邏輯。

時(shí)邁藥業(yè)已經(jīng)搭建起多通道抗體發(fā)現(xiàn)平臺(tái)、H型雙特異性TCE平臺(tái)（H-BiTE）、蛋白酶激活型雙特異性TCE平臺(tái)（Pro-BiTE）、多功能╱邏輯門控TCE平臺(tái)四大核心技術(shù)平臺(tái)，已有4款候選藥物進(jìn)入臨床開發(fā)階段，完整覆蓋TCE技術(shù)的四次迭代。

■ 第一代TCM：驗(yàn)證多通道抗體發(fā)現(xiàn)平臺(tái)

產(chǎn)品DNV3為一款靶向免疫檢查點(diǎn)受體淋巴細(xì)胞激活基因3（LAG-3）的潛在同類最佳TCM（T細(xì)胞調(diào)節(jié)器）。在治療黑色素瘤的抗LAG-3抗體候選藥物中，按臨床開發(fā)階段計(jì)在全球及中國均排名第二，當(dāng)前正進(jìn)行聯(lián)合抗PD-1抗體治療黑色素瘤的Ⅱ期臨床。

數(shù)據(jù)顯示，DNV3帶來LAG-3靶向藥療效翻倍：于既往接受PD-(L)1抑制劑治療的18名黏膜黑色素瘤患者中，DNV3聯(lián)合療法取得44.4%的客觀緩解率（ORR），約高于現(xiàn)有可比療法的3倍；于12名皮膚黑色素瘤患者中ORR為66.7%，較現(xiàn)有可比療法的ORR高出5倍以上；于目前尚無有效治療方案的肝轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，聯(lián)合療法的ORR達(dá)到38.5%，中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為7.4個(gè)月。

同靶點(diǎn)免疫療法上，全球僅有一款BMS的抗LAG-3單抗relatlimab獲批，與納武利尤單抗聯(lián)合（抗LAG-3/PD-1雙免疫聯(lián)合復(fù)方制劑Opdualag）用于晚期黑色素瘤一線治療。僅獲批單一適應(yīng)癥，Opdualag2024年以48%增速為BMS帶來9.28億美元收入。當(dāng)前，Opdualag已啟動(dòng)對比帕博利珠單抗一線聯(lián)合治療非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的Ⅲ期臨床。

■ 第二代TCE：小分子量、CRS風(fēng)險(xiǎn)小、支持靜脈給藥

脫胎于即插即用、雙特異性TCE平臺(tái)H-BiTE的第二代TCE主打 “小分子、低風(fēng)險(xiǎn)”，具有分子量?。▽?shí)體瘤滲透）、CRS風(fēng)險(xiǎn)低（支持靜脈給藥）、結(jié)合活性基于基因表達(dá)（潛在的多瘤種適應(yīng)癥）等優(yōu)勢。

代表藥物SMET12，作為全球首個(gè)進(jìn)入Ⅱ期的靶向EGFR TCE，是一款潛在同類首創(chuàng)、靜脈注射用EGFR×CD3全人源化TCE，在全球及中國EGFR×CD3 TCE候選藥物中臨床進(jìn)展均排名第一。聚焦經(jīng)典腫瘤靶點(diǎn)EGFR，EGFR×CD3 TCE可通過雙靶點(diǎn)機(jī)制，產(chǎn)生協(xié)同殺傷作用，有望解決核心耐藥性問題。

目前，全球尚無EGFR×CD3 TCE產(chǎn)品獲批上市。SMET12當(dāng)前已開展靶向治療EGFR陽性晚期實(shí)體瘤（包括食管癌）的IIa期臨床試驗(yàn)。

研究者發(fā)起的試驗(yàn)（IIT）數(shù)據(jù)顯示，在12例EGFR突變并對TKI耐藥的NSCLC患者中，SMET12聯(lián)合特瑞普利單抗和化療，疾病控制率（DCR）達(dá)100%，客觀緩解率（ORR）為41.7%，中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為7.2個(gè)月。在I期臨床試驗(yàn)中，SMET12在10—120μg劑量未記錄到任何劑量限制性毒性。

另一款CMD011為潛在同類最佳的GPC3×CD3 TCE，已在中國開展治療晚期肝細(xì)胞癌（HCC）的I期臨床試驗(yàn)，于2025年2月獲得FDA IND批件。在GPC3×CD3 TCE候選藥物中，CMD011按臨床開發(fā)階段排名全球前二。

■ 第三代TCE：全球領(lǐng)先的遮蔽肽機(jī)制，精準(zhǔn)激活腫瘤免疫

蛋白酶激活型雙特異性TCE平臺(tái)（Pro-BiTE）的核心是“遮蔽肽開關(guān)”——藥物在正常組織及外周循環(huán)中保持“休眠”，進(jìn)入腫瘤后被特異性蛋白酶激活，既降低脫靶毒性，又能在TME中產(chǎn)生足夠高的有效劑量水平，實(shí)現(xiàn)強(qiáng)效殺傷效果。

該平臺(tái)產(chǎn)品CMDE005，是一款潛在同類首創(chuàng)EGFR×CD3遮蔽型TCE，目前正在中國進(jìn)行治療多種EGFR陽性晚期實(shí)體瘤的I期臨床試驗(yàn)，并于2025年4月獲得FDA IND批準(zhǔn)。在EGFR×CD3 TCE候選藥物中，CMDE005是全球前二、中國首個(gè)且唯一的已進(jìn)入臨床階段的采用遮蔽肽技術(shù)的TCE，有望推動(dòng)TCE成為腫瘤治療領(lǐng)域的基石療法。

進(jìn)行中I期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，CMDE005表現(xiàn)出劑量依賴性的免疫應(yīng)答和療效特征，人體耐受性良好，且副作用可控。在高達(dá)3mg的劑量下，未觀察到3級(jí)或以上的不良事件（AE）或嚴(yán)重不良事件。尤其，在非小細(xì)胞肺癌患者中觀察到初步的療效跡象。

■ 第四代TCE：多功能╱邏輯門控TCE平臺(tái)

多功能╱邏輯門控TCE平臺(tái)通過同時(shí)阻斷免疫檢查點(diǎn)并激活T細(xì)胞，對腫瘤發(fā)起協(xié)同靶向攻擊，從而增強(qiáng)T細(xì)胞激活、防止T細(xì)胞耗竭并提升殺瘤能力。多功能TCE采用或門門控雙靶點(diǎn)設(shè)計(jì)或多靶點(diǎn)策略，同時(shí)靶向一種/兩種TAA與T細(xì)胞受體，有效應(yīng)對抗原丟失、突變及腫瘤異質(zhì)性等挑戰(zhàn)；抑制T細(xì)胞耗竭，有助于預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)，確保更強(qiáng)效、更持久的免疫應(yīng)答。

這一平臺(tái)下，時(shí)邁藥業(yè)布局了兩款處于臨床前階段的候選藥物，分別是CMDE101（靶向FOLR1×PD-L1×CD3）和CMDE102（靶向PSMA×PD-L1×CD3），均為三特異性遮蔽型TCE。

03.

臨床醫(yī)生的做藥邏輯：安全與可及性并重

時(shí)邁藥業(yè)創(chuàng)始人孝作祥博士畢業(yè)于浙江大學(xué)，為生物醫(yī)藥正高級(jí)工程師。曾任職于美國約翰霍普金斯大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院、醫(yī)學(xué)院及美國國家癌癥研究院（NCI）等世界頂級(jí)醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)。成果包括全球首次建立非小細(xì)胞鱗狀細(xì)胞癌的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)鋅螯合劑可有效抑制HIV病毒復(fù)制等。他擁有逾30年腫瘤臨床、發(fā)病機(jī)制研究及抗體創(chuàng)新藥物開發(fā)經(jīng)驗(yàn)，以及擁有10余年的腫瘤臨床醫(yī)生工作經(jīng)驗(yàn)。

這也奠定了時(shí)邁藥業(yè)“錨定臨床價(jià)值”的核心基因，始終貫穿兩大原則：

· 在治療疾病有效的同時(shí)，不要增加患者的痛苦和毒副作用。

· 讓絕大多數(shù)的患者用得起、能獲益。

這一邏輯直接體現(xiàn)在其TCE產(chǎn)品研發(fā)中，即反復(fù)強(qiáng)調(diào)CRS風(fēng)險(xiǎn)降低及不良反應(yīng)管理。更深層次來看，對安全性的高追求意味著成本控制與患者可及性的提升——

TCE 本身具備成本優(yōu)勢，用藥劑量僅為傳統(tǒng)藥物的幾十分之一甚至幾百分之一，產(chǎn)量卻相差不大，從根源上降低治療成本；

早期TCE通常依賴于持續(xù)輸注泵及住院監(jiān)測，不僅增加治療負(fù)擔(dān)，亦限制患者的接受度。而全球首個(gè)可直接靜脈輸注的EGFR×CD3雙抗SMET12，與PD-1抑制劑聯(lián)用，不僅提升療效，提高醫(yī)生及患者的接受度，有助于廣泛臨床落地。

“安全+經(jīng)濟(jì)”的特性，意味著更廣闊的適應(yīng)癥市場和商業(yè)化潛力。

從更遠(yuǎn)的角度來看，新一代TCE擁有著廣泛的可能性等待挖掘，向精準(zhǔn)化、多功能化、智能化的方向發(fā)展，靶向性、聯(lián)合殺傷等的巨大潛力尚待開發(fā)。

布局未來，時(shí)邁藥業(yè)還在探索TCE的AI輔助設(shè)計(jì)。招股書中提到，TCE特別適合采用AI驅(qū)動(dòng)的方法，原因是TCE研發(fā)成功率取決于協(xié)調(diào)藥物、T細(xì)胞及癌細(xì)胞之間復(fù)雜的多因素相互作用。未來，AI應(yīng)用將深度嵌入整個(gè)研發(fā)流程——覆蓋從分子設(shè)計(jì)與功能預(yù)測到臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的全流程。

04.

現(xiàn)金流維穩(wěn)，產(chǎn)業(yè)鏈生態(tài)伙伴持續(xù)加持

作為未盈利 Biotech，時(shí)邁藥業(yè)已呈現(xiàn)出虧損收窄、現(xiàn)金流維穩(wěn)的積極信號(hào)。2023 年虧損 7494.3 萬元，2024 年收窄至 5989.9 萬元，2025 年上半年進(jìn)一步降至 2542 萬元，主要得益于研發(fā)費(fèi)用的管理優(yōu)化。

現(xiàn)金及其等價(jià)物隨著公司發(fā)展呈現(xiàn)積極趨勢，2023年2483.1萬元、2024年為2390.7萬元，截至2025年6月30日，現(xiàn)金及其等價(jià)物上升至8573.9萬元。

資本層面，回溯時(shí)邁藥業(yè)三輪融資，投資者不乏貝達(dá)藥業(yè)旗下貝達(dá)生物醫(yī)藥、泰格醫(yī)藥、邁百瑞等產(chǎn)業(yè)鏈頭部企業(yè)的持續(xù)支持。對于一家Biotech而言，這意味著珍貴的產(chǎn)業(yè)鏈資源和生態(tài)圈支持。

從公司股權(quán)結(jié)構(gòu)來看，公司實(shí)控人、創(chuàng)始人、董事長兼首席執(zhí)行官孝作祥合計(jì)持股53.2%，為控股股東。貝達(dá)藥業(yè)通過旗下子公司貝達(dá)生物醫(yī)藥持有4.75%股權(quán)，為公司第三大股東。且貝達(dá)藥業(yè)關(guān)聯(lián)基金均系時(shí)邁藥業(yè)的股東。同時(shí)，貝達(dá)藥業(yè)董事長、首席執(zhí)行官及實(shí)際控制人丁列明博士親屬丁師哲先生擔(dān)任時(shí)邁藥業(yè)董事，合計(jì)持股4.82%。這些深度綁定為時(shí)邁藥業(yè)提供了稀缺的產(chǎn)業(yè)資源。

在TCE賽道成為全球創(chuàng)新藥BD風(fēng)口、實(shí)體瘤治療需求迫切的背景下，手握四代技術(shù)平臺(tái)、4款核心臨床藥物的時(shí)邁藥業(yè)，正以“中國下一代實(shí)體瘤 TCE 第一股”的姿態(tài)沖擊港股，或?qū)㈤_辟出屬于中國創(chuàng)新藥的新領(lǐng)地。

*封面來源：神筆PRO

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