Life?Metabolism丨肝臟生長激素受體缺失通過CD36驅(qū)動瘦型脂肪肝形成

隨著肥胖/糖尿病和代謝綜合征的全球化流行，代謝相關(guān)脂肪性肝病（MAFLD）作為一種與代謝綜合征密切相關(guān)的肝臟疾病，其發(fā)病率也在不斷上升。然而臨床上越來越多體重正常、甚至偏瘦的人群也被診斷為MAFLD, 被稱為瘦型 MAFLD（lean-MAFLD）。這一現(xiàn)象在亞洲尤為常見，約占全部MAFLD患者的12%–20%。與肥胖型MAFLD患者相比， 瘦型MAFLD患者雖然胰島素抵抗較輕，但同樣面臨脂質(zhì)代謝紊亂、肝功能異常，進(jìn)展為代謝性脂肪性肝炎（MASH）的風(fēng)險也與肥胖型MAFLD患者相當(dāng)，患心血管疾病死亡和嚴(yán)重肝臟疾病的風(fēng)險確更高。然而瘦型MAFLD的病理機(jī)制不清，更重要的是缺乏被認(rèn)可的動物模型。

臨床觀察發(fā)現(xiàn)，MAFLD患者常伴隨循環(huán)生長激素（GH）和胰島素樣生長因子1（IGF-1）水平降低。GH能夠調(diào)節(jié)生長激素受體相關(guān)的生長過程以及多種生理過程，例如肝臟和脂肪組織中的脂肪分解。GH缺乏癥患者中 MAFLD的患病率更高，生長激素受體功能失調(diào)的患者也容易患上MAFLD，但其與瘦型MAFLD的關(guān)系及作用機(jī)制尚不明確。

近日，大連醫(yī)科大學(xué)吳英杰團(tuán)隊聯(lián)合云南大學(xué)梁斌和上海交通大學(xué)張芳團(tuán)隊在Life Metabolism發(fā)表題為Deletion of hepatic growth hormone receptor contributes to the pathogenesis of lean MAFLD by elevating CD36的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)肝臟特異性GHR基因敲除（LGHRKO）小鼠可高度模擬瘦型MAFLD的特征，為疾病的病理研究和靶向治療提供了新視角以及新的動物研究模型。

研究團(tuán)隊首先利用Cre-LoxP系統(tǒng)構(gòu)建了肝細(xì)胞特異性Ghr敲除（LGHRKO）小鼠模型。與對照組和飲食誘導(dǎo)肥胖（DIO）小鼠相比，LGHRKO小鼠表現(xiàn)為體重正常、全身脂肪減少，同時卻出現(xiàn)肝腫大、血脂異常和肝胰島素信號通路受損等典型脂肪肝等癥狀，高度模擬了人類瘦型MAFLD的表型，即LGHRKO小鼠表現(xiàn)出“低IGF-1、高GH” 的內(nèi)分泌特征。組織學(xué)分析進(jìn)一步顯示，LGHRKO小鼠肝臟出現(xiàn)明顯脂滴堆積、氣球樣變性和炎癥浸潤，且隨時間進(jìn)展至MASH，伴有膠原沉積。總之，LGHRKO模型成功再現(xiàn)了“瘦人脂肪肝”的主要病理特征。

進(jìn)一步機(jī)制研究揭示了“肝-脂肪組織軸”的核心作用：肝臟GHR缺失導(dǎo)致的高GH狀態(tài)，強(qiáng)力促進(jìn)脂肪組織脂解，釋放大量游離脂肪酸（FFA）入血；與此同時，單細(xì)胞RNA測序發(fā)現(xiàn)，缺陷肝細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄因子C/EBPβ的蛋白活性增強(qiáng)，進(jìn)而上調(diào)脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白CD36的表達(dá)，導(dǎo)致肝臟對循環(huán)FFA的攝取大增。此外，肝內(nèi)脂合成增強(qiáng)而脂分解減弱，共同加劇了脂質(zhì)堆積。研究還發(fā)現(xiàn)一個特定的巨噬細(xì)胞群體被激活，高表達(dá)CCL5等炎性因子，推動了肝臟炎癥與纖維化進(jìn)展。

最后，團(tuán)隊通過孟德爾隨機(jī)化方法對人群數(shù)據(jù)庫的分析進(jìn)一步證實(shí)了上述發(fā)現(xiàn)：GH水平降低與MAFLD風(fēng)險增加存在潛在的因果關(guān)系，提示GH-IGF-1軸在MAFLD發(fā)病中的重要性，為未來臨床干預(yù)提供了方向。

本研究首次系統(tǒng)闡明了“GH-脂肪組織脂解-肝CD36介導(dǎo)的脂質(zhì)攝取”這一驅(qū)動瘦型MAFLD的核心機(jī)制。LGHRKO小鼠作為可穩(wěn)定重現(xiàn)瘦型MAFLD特征的模型，連同CD36和C/EBPβ等新發(fā)現(xiàn)的潛在靶點(diǎn)，為瘦型MAFLD的精準(zhǔn)治療開辟了新路徑。

吳英杰教授（大連醫(yī)科大學(xué)）、梁斌教授（云南大學(xué)）和張芳教授（上海交通大學(xué)）為本文的通訊作者，于東 (大連醫(yī)科大學(xué)) 與楊曉 (山東第一醫(yī)科大學(xué)) 為本文的共同第一作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1093/lifemeta/loaf037

制版人：十一

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