Nature子刊：即使短期高脂飲食，也會持久損傷抗癌免疫，黃嘌呤或可補(bǔ)救

題圖 | Unsplash

撰文 | 宋文法

現(xiàn)代生活方式帶來的飲食結(jié)構(gòu)改變，尤其是高脂飲食的普及，已被廣泛認(rèn)為是多種慢性疾病的驅(qū)動因素，不僅改變腸道微生物組成，還促進(jìn)慢性炎癥、代謝綜合征、肥胖及相關(guān)癌癥的發(fā)生。

除此之外，高脂飲食還會對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生持久性損傷，削弱其抗癌能力。

近日，京都大學(xué)研究人員在"Nature Immunology"期刊上發(fā)表了一篇題為" Purine salvage pathway protects CD8+ T cells from metabolic stress "的研究論文。

研究顯示，即使只是短期的高脂飲食，也會對T細(xì)胞的代謝產(chǎn)生持久性損傷，導(dǎo)致T細(xì)胞膜中易氧化的多不飽和脂肪酸升高，而抗氧化物質(zhì)減少，使其更容易發(fā)生鐵死亡，最終削弱其抗癌能力。

重要的是，研究還發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充黃嘌呤或生物蝶呤（BH2），可以修復(fù)這一損傷，恢復(fù)T細(xì)胞的抗腫瘤功能。這項研究為肥胖或長期高脂飲食的人群提供了新的免疫治療思路。

圖源：論文截圖

在這項研究中，研究團(tuán)隊構(gòu)建了小鼠模型，將小鼠分為：正常飲食（ND，12周）、持續(xù)高脂飲食（HFD，12周）、短期高脂飲食組（SD，6周高脂后恢復(fù)正常飲食），均不會導(dǎo)致血脂、血糖異常，隨后接種腫瘤，分析了飲食干預(yù)對抗癌免疫的影響。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，即使是短期高脂飲食組，小鼠體重、血糖、血脂雖正常，但腫瘤生長速度顯著快于正常飲食組，與持續(xù)高脂組無明顯差異。

進(jìn)一步抗原殺傷實驗證實，短期高脂飲食組CD8+ T細(xì)胞的抗腫瘤能力顯著受損，即使恢復(fù)正常飲食數(shù)周后，殺瘤能力也持久性降低。這意味著，短期高脂飲食會給免疫系統(tǒng)留下持久記憶，持續(xù)削弱抗腫瘤免疫。

通過脂質(zhì)組與代謝組分析顯示，短期高脂飲食導(dǎo)致CD8+ T細(xì)胞膜中易氧化的多不飽和脂肪酸升高，而抗氧化物質(zhì)四氫生物蝶呤（BH4）、谷胱甘肽水平下降，這使得CD8+ T細(xì)胞更容易發(fā)生鐵死亡。

更關(guān)鍵的是，這種損傷是細(xì)胞膜脂質(zhì)和代謝物的物理印記，難以隨飲食恢復(fù)而逆轉(zhuǎn)。

黃嘌呤可保護(hù)T細(xì)胞免受高脂飲食影響（圖源：Nature Immunology）

此外，研究還發(fā)現(xiàn)，在氧化應(yīng)激條件下，CD8+ T細(xì)胞會自救，其會主動攝取黃嘌呤，生成三磷酸鳥苷（GTP），進(jìn)而合成BH4。BH4是一種強(qiáng)大的脂質(zhì)自由基清除劑，能顯著降低T細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)過氧化水平，抑制鐵死亡，恢復(fù)抗腫瘤能力。

通過動物實驗證實，補(bǔ)充黃嘌呤或BH2（BH4前體），可恢復(fù)T細(xì)胞的抗腫瘤能力，即使在曾經(jīng)高脂飲食的小鼠中，黃嘌呤或BH2的也能顯著抑制腫瘤生長，效果接近正常飲食組。

在人類數(shù)據(jù)中，補(bǔ)充黃嘌呤同樣能有效抑制由鐵死亡誘導(dǎo)劑引起的人CD8+ T細(xì)胞死亡，證實了該機(jī)制在人類細(xì)胞中的保守性。

綜上，結(jié)果表明，高脂飲食會誘導(dǎo)CD8+ T細(xì)胞膜脂質(zhì)重構(gòu)和抗氧化能力下降，留下持久記憶，長期削弱抗腫瘤免疫。同時，通過補(bǔ)充黃嘌呤或生物蝶呤（BH2），可恢復(fù)T細(xì)胞的抗腫瘤功能。

參考文獻(xiàn)：

https://www.nature.com/articles/s41590-026-02491-w

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