人類免疫盾牌變形記：從人痘“鎧甲”到mRNA“利劍”

近年來，每逢春夏之交，“身邊的人又陽了”的新聞就會沖上熱搜。這時候細心的你肯定已經(jīng)注意到，雖然新型冠狀病毒感染人數(shù)呈現(xiàn)明顯的上升態(tài)勢，但重癥人數(shù)未見明顯上升。這一現(xiàn)象看似矛盾，實則是新型冠狀病毒疫苗在我們體內(nèi)構(gòu)筑起的免疫防線發(fā)揮了重要作用，讓感染逐漸“溫和化”，重癥率被牢牢壓在低水平。這一成績的背后是人類跨越千年的疫苗進化史：從古代中國人發(fā)明的“人痘術(shù)”到近代英國鄉(xiāng)村醫(yī)生愛德華·詹納發(fā)明的牛痘疫苗，再到今天科學家用基因指令精準破解病毒結(jié)構(gòu)……每一次疫苗技術(shù)的突破，都在為人類同傳染病的斗爭中爭取更多的主動權(quán)。

文/倪江飛 王國強

倪江飛，中國科協(xié)創(chuàng)新戰(zhàn)略研究院助理研究員。

王國強，中國科協(xié)創(chuàng)新戰(zhàn)略研究院研究員。

傳染病：人類歷史悲劇的“三劍客”之一

千百年來，瘟疫、戰(zhàn)爭、饑荒是威脅人類生存與發(fā)展的三大災難。其中，戰(zhàn)爭和饑荒帶來的創(chuàng)傷或許能在時間中慢慢愈合，但瘟疫如同陰影般籠罩在人們心頭，一旦暴發(fā)便迅速蔓延，威脅人類的生命。歷史上，天花、鼠疫、霍亂等烈性傳染病大流行，造成數(shù)以億計的人死亡，給人類帶來巨大的災難。

天花，或許是名字最好聽的傳染病，但在人類未發(fā)明疫苗之前，它可是一朵名副其實的“死亡之花”。天花病毒通過飛沫、接觸或氣溶膠傳播，易在人群中擴散，一旦進入人體后就會隨著血液擴散至全身，感染皮膚、肝臟、脾臟、骨髓等多個器官，感染者往往因多臟器衰竭而死亡。天花病毒的這種傳播方式具有“人人平等”的特點，上至王公貴族，下至黎民百姓，都是其“獵物”。歷史上，許多君王死于天花之手。據(jù)今3000多年的古埃及第二十王朝法老拉美西斯五世，很可能是目前已知最早的天花受害者，考古學家在其木乃伊頭部發(fā)現(xiàn)天花膿包的痕跡。英國女王瑪麗二世、法國國王路易十五、清朝順治帝等都被天花奪去了性命。在天花面前，君王都未能幸免，更何況普通老百姓了。有據(jù)可考，天花至少奪走5億人的生命，以至于史學家認為天花流行堪稱“人類史上最大的種族屠殺”。

古老東方智慧：以毒攻毒的人痘接種術(shù)

古人對天花高致死率聞風喪膽的同時，他們也發(fā)現(xiàn)了一個頗為神奇的現(xiàn)象：那些感染天花病毒卻僥幸活下來的人，盡管皮膚上會留下許多麻癍，但通常不會再次被感染。于是，中國古代醫(yī)學家就產(chǎn)生了一個大膽的想法——人痘接種，就是讓一個健康的人主動去感染微量的天花病毒，從而換來終身的免疫。這一通過讓身體接觸少量的天花病毒來激發(fā)身體免疫力的實踐，正是來自以毒攻毒的中醫(yī)古老智慧。在中國古代，人們很早就發(fā)現(xiàn)了以毒攻毒的方法。例如，晉代醫(yī)學家葛洪所著的《肘后備急方》就詳細描述了用狂犬的腦組織敷在傷口便可防止感染狂犬病毒的土方法。中醫(yī)的以毒攻毒思想為后來的人痘接種預防天花奠定了重要的理論基礎(chǔ)。

人痘接種術(shù)包括痘衣法、痘漿法、旱苗法、水苗法。到了明朝時期，人痘接種術(shù)已經(jīng)在民間廣為流傳。17世紀下半葉，該方法通過俄羅斯人傳播至土耳其，進而傳播至歐洲各地。到了18世紀中葉，人痘接種術(shù)已經(jīng)傳遍全球。人痘接種雖然存在一定的風險，但大大降低了天花的發(fā)病率和死亡率。人痘接種術(shù)體現(xiàn)了古代中國對抗傳染病的智慧，為現(xiàn)代疫苗技術(shù)提供了重要歷史啟示。

科學的曙光：疫苗時代

1717年，英國駐奧斯曼帝國（現(xiàn)為土耳其）公使夫人蒙塔古將人痘接種術(shù)傳至英國。這種方法就像開盲盒——大部分人接種后獲得免疫力，也有少數(shù)人產(chǎn)生嚴重的不良反應甚至死亡。人痘接種的弊端為一個叫愛德華·詹納的英國醫(yī)生發(fā)明牛痘接種提供了關(guān)鍵方向與動力。詹納在為當?shù)厝私臃N人痘時發(fā)現(xiàn)一個特別現(xiàn)象，有些人接種人痘后并無任何反應，并且這些人都曾經(jīng)感染過一種被稱為“牛痘”的疾病。這種疾病是人在擠牛奶過程中因接觸了乳牛乳頭上的膿包而感染的。

這一發(fā)現(xiàn)讓詹納十分好奇和興奮，他認為牛痘和天花之間定然藏著什么關(guān)聯(lián)，這驅(qū)使他進行20多年的調(diào)查與研究。1796年，詹納做了一個今天看來既勇敢又冒險的實驗。他從一名感染牛痘的擠奶女工的手上膿包里提取膿液，接種到一名8歲小男孩的左臂上，幾個月后又采用傳統(tǒng)方法對男孩接種人痘。結(jié)果很意外，男孩并未感染天花。為了證明這一結(jié)果并非偶然，在隨后的兩年里，詹納共做了23次人體實驗，這些實驗結(jié)果均表明感染過牛痘的人都對天花病毒免疫。他將接種牛痘命名為“疫苗”（Vaccination），源自拉丁語“母牛”（Vacca）一詞。

詹納接種牛痘實驗的成功標志著人類首支疫苗的誕生，從此人類正式進入疫苗時代，他也因此被后世譽為“免疫學之父”。牛痘接種術(shù)在世界范圍內(nèi)快速傳播，并于1805年經(jīng)澳門傳播至中國。1980年，世界衛(wèi)生組織正式宣布天花絕跡，僅在幾個實驗室里留存天花病毒樣本，這是人類歷史上首個戰(zhàn)勝的傳染病。更為重要的是，牛痘接種術(shù)為人類研發(fā)狂犬病疫苗、霍亂疫苗等后續(xù)疫苗提供了重要的啟發(fā)。

醫(yī)生檢查擠奶女工身上牛痘的生長情況

（圖片來源：wellcomecollection.org）

現(xiàn)代疫苗誕生：巴斯德的重大突破

100多年前，法國微生物學家路易斯·巴斯德發(fā)明的炭疽病疫苗、霍亂疫苗、狂犬病疫苗是現(xiàn)代疫苗的開端。在那個年代，在歐洲知識分子中普遍流行“自然發(fā)生說”，即認為生命是可從無生命的物質(zhì)中產(chǎn)生的。巴斯德的鵝頸瓶實驗不僅駁斥了“自然發(fā)生說”，證明了生命只能源于生命，更催生了“微生物致病論”，即傳染病是由特定微生物（細菌、病毒等）引起的。這一理論成為現(xiàn)代疫苗學的核心邏輯，而他發(fā)明的狂犬病疫苗等疫苗正是對該理論的經(jīng)典實踐。

1880年，巴斯德和他的助手在研究家禽霍亂時意外發(fā)現(xiàn)，用久置的雞霍亂病原菌對雞群注射，所有的雞都活下來了，而用新鮮的病原菌注射另一個雞群，所有的雞都死亡了。經(jīng)過反復的實驗，巴斯德意識到弱化病原微生物能夠誘導免疫保護。基于這一發(fā)現(xiàn)，他以“減毒”方式發(fā)明了霍亂疫苗，這是首個真正意義上的人造疫苗。在此基礎(chǔ)上，他同樣基于弱化病毒的思路，成功研制了炭疽病疫苗，為牲畜建立了免疫力，有效防止了炭疽病在當時法國牲畜中的傳播。

巴斯德發(fā)明的霍亂疫苗、炭疽病疫苗等讓他聲名鵲起，但真正讓他名垂青史的是他發(fā)明的狂犬病疫苗。狂犬病是一種病毒性傳染病，即便在醫(yī)學發(fā)達的今天，其致死率近乎100%，更不必說100多年前的醫(yī)療條件了。巴斯德親眼看見一個個鮮活的生命在他眼皮底下流逝，于是他下決心研制狂犬病疫苗。1881年，巴斯德將病犬的唾液注射到健康犬的大腦中，結(jié)果健康犬很快就死亡了，多次實驗后仍是如此。不過，他從這些實驗中推論出狂犬病毒主要集中于神經(jīng)系統(tǒng)。參照之前霍亂弧菌的培養(yǎng)方法，巴斯德設計了一個上面和下面都有口子的玻璃瓶，將患病的兔子脊髓懸掛在玻璃瓶內(nèi)，并將兩個瓶口用棉花塞住，防止細菌進入。隨著時間的推移，他發(fā)現(xiàn)瓶內(nèi)干燥的脊髓的毒性逐漸減弱，并將之與蒸餾水混合后注入多只狗的體內(nèi)。經(jīng)過百余次的實驗，一只被注入最弱病毒的狗經(jīng)過28天后恢復正常。隨后，他讓這只狗接觸最強的病毒，令人驚喜的是，這只狗竟存活下來了。這只活下來的狗給巴斯德研制狂犬病疫苗注入巨大的信心。1885年，巴斯德決定給一名被瘋狗咬傷多處的9歲男孩注入人類史上首支狂犬病疫苗。男孩在接下來的11天內(nèi)相繼接受了13次疫苗的接種，最終健康地活下來了。三個月后，巴斯德又成功地治好了一名被瘋狗咬傷的牧童。從此，巴斯德的狂犬病疫苗迅速在世界范圍內(nèi)傳播開來。到1886年10月，經(jīng)他治愈的患者就超過了2500人，而治療失敗的概率僅為1/170。為紀念巴斯德對預防狂犬病所作的巨大貢獻，世界狂犬病日選在他的忌日——每年的9月28日。

巴斯德發(fā)明的霍亂疫苗、炭疽病疫苗和狂犬病疫苗，不僅是醫(yī)學史上的里程碑，更是現(xiàn)代疫苗學的開端。他提出的“用弱化病原體誘導免疫”思路，至今仍是疫苗研發(fā)的核心策略之一，如流感減毒活疫苗、口服脊髓灰質(zhì)炎疫苗等。

疫苗“進化”：20世紀黃金時代

隨著人們對疫苗認識的深入和現(xiàn)代醫(yī)學的發(fā)展，尤其是20世紀30年代電子顯微鏡的應用使病毒被直接觀察到，減毒疫苗、滅活疫苗、亞單位疫苗等多種疫苗技術(shù)相繼問世，為人類預防傳染性疾病提供了強大的武器。

減毒疫苗是指通過人工方法將細菌或病毒的致病性降至無法使人致病的水平，但又能保留免疫原性的疫苗。霍亂疫苗、脊髓灰質(zhì)炎減毒活疫苗、卡介苗、乙型腦炎減毒活疫苗等主要是減毒疫苗。滅活疫苗是指通過物理或化學方法徹底殺死細菌或病毒，使其失去感染或復制能力，但保留其免疫原性的疫苗。甲肝滅活疫苗、脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗、百白破疫苗、流感滅活疫苗等都是常見的滅活疫苗。

減毒疫苗和滅活疫苗都是用完整的病原體（如細菌、病毒）來刺激免疫系統(tǒng)。相比之下，亞單位疫苗僅利用病原體的特定抗原成分（如蛋白質(zhì)）來刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生特異性抗體和記憶細胞，從而進行針對性免疫保護。較之減毒疫苗和滅活疫苗，亞單位疫苗的針對性更強，免疫效果也更好。目前，已上市的亞單位疫苗包括乙型肝炎疫苗、人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗、帶狀皰疹疫苗等。

減毒疫苗、滅活疫苗、亞單位疫苗等多條疫苗技術(shù)路線并行發(fā)展，各自發(fā)揮著獨特優(yōu)勢，共同構(gòu)建起守護人類生命健康的堅固防線。例如，卡介苗對兒童重癥結(jié)核病的保護率可達80%，可有效降低結(jié)核性腦膜炎等重癥發(fā)病率。脊髓灰質(zhì)炎疫苗使全球超過1600萬人免遭癱瘓，挽救了眾多兒童的生命。乙肝疫苗自問世以來，在全球范圍內(nèi)挽救了無數(shù)生命。我國是乙肝大國，接種乙肝疫苗使我國一般人群乙肝病毒抗原流行率下降顯著，從1992年的9.75%下降至2020年的5.86%。

常見的疫苗類型

（圖片來源：BioRender.com）

mRNA疫苗：未來可期

20世紀末以來，測序技術(shù)的發(fā)展加速了核酸疫苗（又稱基因疫苗）技術(shù)的發(fā)展。與傳統(tǒng)疫苗將病原體注入人體激發(fā)免疫反應的作用機制不同，核酸疫苗本身不含有抗原蛋白，向人體輸入細胞合成所需要的“遺傳信息”，從而將人體轉(zhuǎn)化為抗原的“生產(chǎn)車間”。相較于傳統(tǒng)疫苗，核酸疫苗具有研發(fā)速度快、安全性高、免疫應答精準等特點，已經(jīng)成為疫苗研發(fā)的重點領(lǐng)域。

核酸疫苗分為DNA疫苗與mRNA疫苗兩類。DNA疫苗“起了個大早但趕了個晚集”。早在20世紀90年代，DNA疫苗就已經(jīng)到了臨床試驗階段，而mRNA疫苗直到最近10多年才有實質(zhì)性突破。2020年，新型冠狀病毒在全球肆虐，全球掀起一場新型冠狀病毒疫苗研發(fā)競爭，包括減毒疫苗、滅活疫苗、亞單位疫苗、重組蛋白疫苗、DNA疫苗及mRNA疫苗在內(nèi)的多技術(shù)并行發(fā)展。最終，mRNA疫苗憑借獨特的優(yōu)勢脫穎而出。美國輝瑞公司的mRNA疫苗從研發(fā)到臨床投入僅用了8個月，相較于傳統(tǒng)疫苗平均需要10年時間，mRNA疫苗在研發(fā)周期上有了大幅度削減。mRNA疫苗成功挽救了無數(shù)生命，為終結(jié)新型冠狀病毒感染全球大流行按下了加速鍵。

目前，除了針對新型冠狀病毒外，基于mRNA技術(shù)研發(fā)的呼吸道合胞病毒、流感病毒、巨細胞病毒等傳染病的疫苗，或已獲批上市，或處于不同的臨床試驗階段。展望未來，mRNA疫苗將朝著智能化、個性化、普惠化方向演進。隨著納米遞送系統(tǒng)優(yōu)化、人工智能輔助抗原設計等技術(shù)的日臻成熟，或許我們將迎來一個嶄新的時代：每個人都可以通過接種定制化疫苗，實現(xiàn)對大多數(shù)疾病的終身免疫。

與此同時，mRNA技術(shù)用于治療癌癥正處于革命性突破的前夜。mRNA技術(shù)被開發(fā)出來的初衷是用于治療癌癥，預防傳染病只是該技術(shù)的一個應用方向。mRNA技術(shù)治療癌癥的核心機理在于，能夠?qū)⑻囟ɑ蚓珳蕚鬟f到人體細胞內(nèi)，誘導細胞產(chǎn)生能夠抗癌的蛋白質(zhì)，實現(xiàn)免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的識別與攻擊。這一過程猶如給人體免疫系統(tǒng)裝上“精準導彈”，能夠定向、精準打擊癌細胞，并減少正常組織的損失。目前，美國莫得納公司聯(lián)合默沙東公司研發(fā)的個性化mRNA已經(jīng)進入后期臨床試驗，將于2027年推出首個mRNA腫瘤疫苗，屆時將有望顯著降低黑色素瘤的復發(fā)和死亡率。鑒于mRNA技術(shù)在治療癌癥領(lǐng)域所展現(xiàn)的巨大潛力，或許在不久的將來，“打一針防止癌癥復發(fā)”可能像接種流感疫苗一樣普及。讓我們共同期待mRNA疫苗在未來創(chuàng)造更多的奇跡！

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2025年《科學畫報》