趙國屏、鄧子新、錢旭紅、張克勤點評｜“阿維菌素產學研國際聯盟”在Nat Biotech發表重要成果

2025年8月15日，“阿維菌素產學研國際聯盟” （以下簡稱聯盟）核心成員：中國科學院微生物研究所王為善研究員團隊與華東理工大學張立新教授團隊、中國農業科學院植物保護研究所李珊珊研究員團隊、以及河北興柏藥業合作在線發表了

Nature Biotechnology

合作團隊進一步開發出專一的、擁有自主知識產權的高純度生產菌株，其發酵產量達到8.4 g/L（120噸規模），柏威霉素系列衍生物也在持續研發中。

目前，柏威霉素正在國內外同步申報農藥登記證。我國每年因線蟲病害造成的經濟損失高達800億元，柏威霉素作為擁有自主知識產權的專殺線蟲生物農藥，對保障農業生產具有重要意義。

只在中國生產的阿維菌素類原料藥是由微生物發酵生產的高效低毒生物殺蟲劑，對保證我國糧食、農產品安全、畜牧業和醫藥健康具有重大意義，2億非洲人也因中國生產的阿維菌素原料藥而幸免河盲癥。

2024年，阿維菌素全球市場已達13.71億美元。另外，阿維菌素類新型藥物伊維菌素和多拉菌素全球需求增長迅猛，2024年全球市場規模分別高達33.3億美元和1.34億美元。

阿維菌素科研攻關的難點在于大規模產業化，中國的高校院所和企業科研人員密切合作，優勢互補，最終實現了阿維菌素的高效生物合成，從而大幅度提高了底物利用率、目標產物得率和反應器時空產率，實現了掌控自主知識產權和全球范圍產業化，對于提升我國阿維菌素生產企業整體技術水平起到了很好的引領作用。

為進一步聚合行業產學研單位在科研、技術、資金、服務等方面的優勢資源，共同促進微生物源生物農藥和醫藥產業的發展，提升產業創新水平和競爭力，帶動生物農藥的推廣應用, 聯盟啟動儀式于2018年10月12日在青島隆重舉行。

聯盟的成立得到了國內外學術界的關注和祝福，特別收到了曾為阿維菌素產業化做出過杰出貢獻的德高望重的三位前輩（浙江工業大學沈寅初院士、中國農業大學李季倫院士以及諾貝爾獎獲得者、中國工程院外籍院士、日本科學家大村智教授）的賀信。他們傳達了學術前輩們對聯盟正式成立熱烈而美好的祝福、殷切的期望和深情的鼓勵。北京化工大學譚天偉院士和華東理工大學張嗣良教授等專家、學者、企業領導上臺共同按下啟動球，一起見證了聯盟的啟動。

聯盟集結了生物反應器工程、微生物代謝、微生物資源前期開發、分子反應動力學、農業微生物學共5個國家重點實驗室，1個國家生化工程研究中心和1個省部級微生物活性產物工程研究中心，還有阿維菌素發酵行業內的多家龍頭企業，針對阿維菌素耐藥性機制、衍生物生成原理以及智能化高效生產的策略等行業巨大需求展開聯合攻關。美國默克公司于上世紀80年代率先將阿維菌素推向市場。

為滿足我國農業需求，沈寅初院士和李季倫院士同步在國內展開相關研究，并分別在1999年和2006年兩次獲得國家科技進步二等獎，支撐了四家龍頭企業的產業化和成功上市。聯盟共同主席張立新教授組建攻關團隊，利用合成生物學技術實現阿維菌素生物制造的最高產量（9.3 g/L），該技術轉移到三家龍頭企業（威遠生化、河北興柏藥業、齊魯制藥），2016年聯合獲得國家科技進步二等獎，2020年在Nature Biotechnology發表長篇科研論文（doi：10.1038/s41587-019-0335-4），同時申請了包括PCT在內的多項專利，近三年新增銷售額達25.8億元，新增利潤6.22億元。

在這項研究中，張立新教授組織團隊（包括中科院微生物所王為善研究員、中國農業科學院植物保護研究所李珊珊研究員、華東理工大學張敬宇副教授等）與企業合作，開發了一套普適性重編程工程策略（圖1）：首先，基于對鏈霉菌群體感應控制系統多樣性及其信號傳導過程的認識，開發普遍適用于該物種的正交、多路人工動態控制系統SMARTS智能體。然后，利用鏈霉菌次級代謝共性特征，提出了一套多靶點適配原則與標準化工作流程。利用該適配原則，開發了新型抗線蟲藥物柏維菌素的阿維鏈霉菌高產菌種，并在120-m3的工業發酵規模下實現了高效生產。該技術體系將為鏈霉菌次級代謝藥物的高效生物制造提供核心支撐。

近年來，中國科學家曾在Nature Biotechnology期刊上發表了三篇微生物合成領域的研究長文，都來自同一個團隊，這也是該團隊獲2016年度國家科技進步二等獎“阿維菌素的微生物高效合成及其生物制造”項目的進一步提升。

圖1 鏈霉菌高產菌種重編程技術體系

基于以上積累，聯盟目前正在聚焦新型阿維菌素類藥物伊維菌素（Ivermectin）、多拉菌素（Doramectin）、依立菌素（Eprinomectin）、米爾貝霉素（Milbemycin）、莫西菌素（Moxidectin）等進行生物制造技術創新，力爭搶占該類藥物生物制造的制高點。阿維菌素類原料藥智能生物制造的成功范例也將為我國其它活性天然產物智造、品種改良和節能減排、產業化升級提供有益的理論、思路和方法。

趙國屏院士點評

合成生物學是以工程化的思維認識生命體系，為我們對生命本質的理解提供了新的視角。合成生物學研究的一個重要方向，是“將生命過程作工程化設計重構”—“建物致用”賦能生物工程—特別是代謝工程，實現對復雜系統有效且可復制的定量控制，被認為是引領下一次產業革命的關鍵技術之一。

工業微生物由于“底盤”類型和代謝產物的多樣性以及調控網絡的復雜性，常被視為難以實現“通用化”改造。因此通過系統生物學研究，以合成生物學思路理性設計超越自然的人工調控元件/模塊，是實現工程化改造工業微生物的重要途徑。張立新、王為善和李珊珊研究團隊基于對鏈霉菌特有群體感應系統的進化分析，發現雖然鏈霉菌群體感應信號多樣，然而趨異進化的受體蛋白卻趨同識別同一DNA結合位點。利用這一新認識開發普遍適用于該物種的動態多路人工控制系統（SMARTS），可在多種鏈霉菌中動態響應不同的群體感應信號，并輔以多靶標適配策略實現了新型抗線蟲藥物柏威霉素和抗腫瘤藥物表柔比星的高效生產，且在產業化應用中保持魯棒性。該工作系統認識鏈霉菌群體感應，總結進化的個性與共性，人工構建一套使二者協同的使能工具，實現在不同菌種中的“通用性”應用。

盡管工業微生物“黑箱”難以被徹底認識，但生物進化的規律往往存在可預測性，可被研究人員進一步挖掘，進化為合成生物學提供“設計藍圖”，而合成生物學為進化提供“驗證平臺”，該工作通過對進化這一底層規律的認知，形成了次級代謝多目標協同重編程的原創技術體系，體現了進化認識與合成生物學研究理念相結合的應用潛力，為推動工業微生物從“致知”到“致用”的研究提供了借鑒。

鄧子新院士點評

細菌群體感應系統作為一種單細胞生物個體之間發生協同性群體行為的調控模式，是近年來微生物學領域的重大發現之一。鏈霉菌屬群體感應系統普遍性的調控了次級代謝的開啟，然而對該物種群體感應的認識僅是冰山一角。因此，研究鏈霉菌群體感應系統不僅有助于理解次級代謝產生規律，還將指導動態控制系統重構及其高產菌株開發。張立新、王為善和李珊珊研究團隊發現鏈霉菌群體感應受體蛋白與結合啟動子進化的趨同性，基于這一新認識開發普遍適用于該物種的動態多路人工控制系統（SMARTS）。通過巧妙的合成生物學電路設計，克服鏈霉菌群體感應信號瞬時性開啟的難題，且正交的控制與次級代謝高產的多個靶點而不與鏈霉菌本源網絡串擾。利用SMARTS與多靶點適配原則實現了新型抗線蟲藥物柏威霉素和抗腫瘤藥物表柔比星的高效生產，特別是推動了柏威霉素的產業化應用。該工作從底層基礎認識到創新技術再到產業化應用，開發人工鏈霉菌群體感應系統，服務于鏈霉菌高產菌株開發，是我國鏈霉菌來源的藥物高效生物制造的成功實踐。

該工作是繼經典革蘭氏陰性菌和陽性菌的群體感應研究后，對鏈霉菌這一重要微生物來源藥物物種群體感應的系統認識，并基于全新認識，開發的人工多路動態控制系統，實現在不同鏈霉菌的即插即用和正交控制，是賦能鏈霉菌次級代謝藥物高效生物制造理想工具。該工作同時也為其它天然信號系統的工程化開發提供借鑒。

生物制造推動了全球新一輪科技革命與產業變革，其中微生物來源藥物的生物制造已成為各國科技競爭的戰略制高點之一。微生物天然產物農藥因其生物活性強、靶向性高及環境兼容性優良，作為綠色農藥的重要組成部分，在保障國家糧食安全和農產品質量安全方面具有重要意義。鏈霉菌作為天然產物農藥的關鍵生產菌株，長期面臨發酵效價低、靶點改造效率不足及菌株優化試錯率高等挑戰。因此，建立一種普適性的鏈霉菌多靶點協同高產改造策略顯得尤為重要。

錢旭紅院士的點評

針對上述問題，張立新、王為善、李珊珊等基于對鏈霉菌代謝調控規律的系統認知，開發了一種適用于該物種的動態多路人工控制系統（SMARTS），并據此構建了鏈霉菌多靶點協同優化的高效菌株改造策略。該策略成功實現了新型抗線蟲藥物柏威霉素及抗腫瘤藥物表柔比星的高產菌株構建，其中柏威霉素已實現規模化生產（規模達120噸，產量8.4 g/L）與大田實驗應用。

綠色農藥的大規模推廣依賴于高效的量產能力。如何實現農用天然產物的高效生物制造，成為亟待解決的問題。該研究為這一問題提供了可借鑒的解決方案。具體而言，研究團隊通過人工控制系統對菌株進行智能重編程，實現了菌株的智能可控性，并與生產工藝高度匹配。由此，開創了智能控制人工重編程技術與生物制造過程相結合的新路徑，為鏈霉菌天然產物農藥的高效生物制造及創新應用提供了切實可行的“智能制造”方案。

張克勤院士的點評

合成生物學通過將生物系統轉化為可編程的細胞工廠，將代謝工程從試錯式改造升級為理性設計與智能優化的精密科學，多靶點適配是合成生物學從改造“單個零件”邁向構建“復雜機器””乃至“智能系統”的必由之路。張立新、王為善和李珊珊研究團隊開發普遍適用于鏈霉菌屬的動態多路人工控制系統（SMARTS），進一步基于次級代謝的共性規律，開發多靶點適配原則和標準化工作流程，首先多目標優化直接參與合成機器構成及其分流的靶標，實現多酶高效協同生產；然后進一步適配支撐次級代謝合成的相關靶點，實現新型抗線蟲藥物柏威霉素和抗腫瘤藥物表柔比星的重編程生產。值得一提的是，在工業級別的放大生產中，SMARTS與多靶點適配原則仍能動態同步開啟并協同控制多個與高產相關的靶點，精準控制代謝通量，提升了工業鏈霉菌的魯棒性與穩定性。

微生物來源藥物的高產往往需要多輪迭代，且易陷入局部最優的困境，傳統代謝工程往往采用經驗驅動的“高、中、低”組合試錯，該工作引入工程學“多目標優化”的適配策略，實現多個靶點更精細的組合，從而使其協同一致的為次級代謝生產服務。該工作為其它復雜天然產物藥物的適配工程提供理論指導與技術支撐，也將推動定量合成生物學指導下高產菌種開發的發展。

https://www.nature.com/articles/s41587-025-02762-1

青科沙龍第166期，玻璃態透明化技術，分享嘉賓：清華大學苑克鑫課題組

Deep Science預印本