Cell重磅發(fā)現(xiàn)：T細(xì)胞耗竭的罪魁禍?zhǔn)住鞍踪|(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失

撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

T 細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的重要成員，但其防御能力是有限的。在對(duì)抗癌細(xì)胞的過(guò)程中，T 細(xì)胞常常會(huì)耗竭從而失去功能。目前，癌癥免疫療法的一個(gè)主要研究方向是讓 T 細(xì)胞從耗竭狀態(tài)中恢復(fù)過(guò)來(lái)，重新具備抗癌能力。

而一項(xiàng)發(fā)表于Cell的新研究揭示了導(dǎo)致T 細(xì)胞耗竭的一個(gè)意想不到的因素。

近日，加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究人員在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：Proteostasis sustains T cell differentiation potential and tumor-infiltrating lymphocyte function 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失是導(dǎo)致T 細(xì)胞耗竭的意料之外的罪魁禍?zhǔn)祝鞍踪|(zhì)穩(wěn)態(tài)維持 T 細(xì)胞的分化潛能和腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的功能，而E3 泛素連接酶可恢復(fù)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)并增強(qiáng)癌癥免疫治療響應(yīng)。

腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（Tumor-infiltrating lymphocyte，TIL）常因逐漸分化進(jìn)入“耗竭”狀態(tài)，而無(wú)法有效抑制腫瘤生長(zhǎng)。相比之下，組織駐留記憶 T 細(xì)胞（Tissue-resident memory T cell，TRM）在初次感染或接觸抗原后能夠在健康組織中駐留并維持長(zhǎng)達(dá)數(shù)年的感染防護(hù)能力。當(dāng)癌癥患者的腫瘤中包含有 TRM 特征的 TIL，患者通常預(yù)后更好。

蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)（Proteostasis）是細(xì)胞內(nèi)一系列協(xié)調(diào)蛋白質(zhì)正確構(gòu)建、轉(zhuǎn)移和降解的細(xì)胞過(guò)程網(wǎng)絡(luò)。該網(wǎng)絡(luò)的一個(gè)組成部分蛋白質(zhì)回收，健康細(xì)胞會(huì)持續(xù)分解舊的和受損的蛋白質(zhì)，以保存能量并重新利用構(gòu)建模塊來(lái)制造新的蛋白質(zhì)。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì) T 細(xì)胞群體進(jìn)行蛋白質(zhì)組和轉(zhuǎn)錄組分析，發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)（Proteostasis）是將 TRM 和祖細(xì)胞耗竭 TIL 與終末耗竭 TIL 區(qū)分開(kāi)來(lái)的關(guān)鍵因素：終末耗竭 TIL 會(huì)丟失E3 泛素連接酶NEURL3、RNF149 和 WSB1，導(dǎo)致未折疊蛋白累積（盡管蛋白酶體功能正常）。E3 泛素連接酶是細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)降解調(diào)控系統(tǒng)的核心執(zhí)行者之一，負(fù)責(zé)給需要被被降解的蛋白質(zhì)“打上標(biāo)簽”。而在終末耗竭 TIL中，這些酶會(huì)停止工作，需要被降解回收的蛋白質(zhì)異常堆積。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證實(shí)，在 T 細(xì)胞中強(qiáng)制表達(dá)這些 E3 泛素連接酶，能維持 TCF1+ 干細(xì)胞樣群體、提升其在腫瘤和慢性感染模型中的功能；而敲除這些連接酶，則會(huì)損害 TIL 功能并改變急性感染中的 T 細(xì)胞分化。持續(xù)的連接酶表達(dá)，可挽救 TIL 中未折疊蛋白的累積，并在臨床前模型中改善免疫治療效果。

總的來(lái)說(shuō)，這些發(fā)現(xiàn)凸顯了蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)對(duì) TIL 功能的關(guān)鍵作用，為推進(jìn)癌癥免疫治療開(kāi)辟了前景廣闊的新方向。此外，研究團(tuán)隊(duì)表示，蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的喪失并非局限于耗竭 T 細(xì)胞，因此，這些發(fā)現(xiàn)也可能對(duì)其他疾病（例如帕金森病、阿爾茨海默病）帶來(lái)影響。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00226-6