直面“癌王”：一場持續四十年的戰爭，終于打破魔咒？

Brian Wolpin在ASCO年會分享。圖源:ASCO

撰文｜袁端端?

芝加哥，2026年5月31日。美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會的主會場里，9000多位癌癥研究者和臨床醫生正盯著大屏幕上的一張生存曲線。

臺上，美國丹娜法伯癌癥研究所胰腺癌研究中心主任布萊恩·沃爾平（Brian·Wolpin）教授正在公布一項胰腺癌臨床試驗的結果。

對于晚期胰腺癌患者而言，時間往往是以月來計算的。過去幾十年里，即便接受最先進的治療，多數患者的生存時間也不過半年。每多活一個月，都意味著一次來之不易的科學進步。

這一次，情況有些不同。

接受標準治療的患者，中位生存時間約為6.7個月；接受新藥治療的患者，中位生存時間達到13.2個月。換句話說，在這項研究中，一名普通患者的生存時間幾乎翻了一倍。

更重要的是，在整個治療過程中，患者的死亡風險下降了約60%。

試驗結果中的總生存期數據

會場里先是短暫的安靜。

隨后，掌聲響起。

先是幾個人站了起來，然后是一排，又一排。幾秒鐘內，整個會場9000多位腫瘤學家紛紛起立致意。歡呼聲、口哨聲和喝彩聲持續了整整42秒。長到連布萊恩本人都有些意外。他停頓片刻，打趣道：

“這段可沒算在我的報告時間里。”

對于向來克制的腫瘤學界來說，這樣的場景極為罕見。

全場超9000位腫瘤學家起立鼓掌。圖源:ASCO視頻

因為臺下的許多人都知道，他們等待這一刻已經等了四十年。

胰腺癌被認為是預后最差的實體腫瘤之一，也有人稱其為“癌王”。中國國家癌癥中心數據顯示，其5年生存率長期徘徊在7%至9%左右；即便在美國，根據美國癌癥協會（ACS）2026年最新統計，胰腺癌總體5年相對生存率也僅約13%，而對于已經發生遠處轉移的患者，這一數字僅為3%。

過去幾十年里，從化療到靶向治療，從免疫治療到各種聯合方案，無數曾被寄予厚望的新藥最終折戟沉沙。對于晚期胰腺癌患者來說，能夠將中位生存期延長幾個月，已經足以成為改變臨床實踐的重要進展。

而引發這一切的，是一枚小小的靶向藥。它瞄準的，則是癌癥研究史上最著名、也最頑固的靶點之一：KRAS。

不可成藥

1982年，一個后來被證明將深刻改變癌癥研究進程的基因進入了科學家的視野。

當時，美國國立癌癥研究所（NCI）的Mariano Barbacid團隊，以及麻省理工學院Robert Weinberg等多個研究團隊幾乎同時報道，在人類腫瘤細胞中發現了攜帶特定點突變的RAS基因。這是人類歷史上首次確認：單個基因的微小改變，就足以驅動正常細胞發生癌變，并推動癌癥研究進入分子生物學時代。

其中最重要的一員，后來被命名為KRAS。

隨后的研究不斷揭示它的重要性。1990年代以后，隨著腫瘤基因測序技術的發展，科學家發現KRAS突變廣泛存在于多種實體腫瘤之中。在胰腺導管腺癌中，KRAS突變率超過90%；在結直腸癌中約為40%；在肺腺癌中約為25%至30%。

2000年代初，約翰斯·霍普金斯大學病理學家Ralph Hruban及其同事通過對胰腺癌前病變（PanIN）的系統研究發現，KRAS突變在癌前階段便已經出現，是推動胰腺癌發生最早、也是最關鍵的分子事件之一。

如果把細胞比作一輛汽車，KRAS就像是控制動力輸出的油門。

正常情況下，它會根據外界信號短暫開啟，然后迅速關閉；而發生致癌突變后，它則像被卡死在“加速”狀態，持續不斷地向細胞發出生長信號。

找到了罪魁禍首，科學家的目標便是想盡辦法攻克它。然而，他們很快發現，自己面對的可能是癌癥研究史上最難對付的靶點之一。

1990年代末，科學家們把目光從幕后的“基因圖紙”轉向真正發揮作用的臺前的蛋白質機器，之后逐步解析出KRAS蛋白的三維結構。

結果令人沮喪。

這個被無數人寄予厚望的靶點，看起來幾乎無懈可擊——它的表面異常平滑，缺乏適合小分子藥物結合的凹槽或結構空間，藥物很難穩定附著。許多研究者因此把它形容成一個“涂滿油的球（greasy ball）”，或者一個“沒有孔的保齡球（bowling ball without holes）”。

更麻煩的是，KRAS的活性依賴于一種名為鳥苷三磷酸（GTP）的小分子。而GTP就像啟動KRAS這個“分子開關”的鑰匙：當KRAS與GTP結合時，細胞生長信號被打開。由于KRAS與GTP結合極為牢固，而細胞內又存在大量GTP。即使設計出能夠結合KRAS的藥物，也幾乎不可能在體內與GTP競爭。

許多藥物化學家后來回憶，當他們第一次看到KRAS結構時，幾乎立刻得出了同一個結論：這里沒有地方可以下手。

此后的二十多年里，無數研究團隊和大型藥企投入數十億美元試圖攻克KRAS。研究者嘗試過阻斷KRAS定位到細胞膜、抑制其下游RAF-MEK-ERK信號通路、干擾蛋白翻譯后修飾過程，甚至直接開發KRAS抑制劑。

然而，這些努力要么療效有限，要么因毒性問題難以持續推進，始終未能從根本上解決KRAS驅動腫瘤的問題。

到了2000年代末，“KRAS is undruggable（KRAS不可成藥）”已經成為腫瘤學界廣為流傳的一句話，或者說“魔咒”。

許多人開始相信，人類或許永遠無法制造出能夠精準擊中KRAS的藥物。

挑戰不可能

進入21世紀后，KRAS仍然是癌癥藥物研發中最令人沮喪的靶點之一。

人們已經知道它頻繁出現在胰腺癌、肺癌、結直腸癌等多種腫瘤中，是極為重要的藥物靶點。但知道靶點在哪里，一切只是開始。

真正的轉折發生在2013年。

那一年，加州大學舊金山分校化學生物學家Kevan Shokat團隊在《Nature》發表了一篇后來被認為改變KRAS研究歷史的論文。

Shokat團隊發現了一類能夠結合KRAS G12C突變蛋白的小分子化合物。它們并不是像傳統藥物那樣直接與細胞內大量存在的GTP競爭，而是利用G12C突變中特有的半胱氨酸殘基，與KRAS形成共價結合。

更重要的是，這些化合物結合的位置此前并不被認為是一個可利用的藥物位點。

研究顯示，它們能夠結合在KRAS蛋白一個被稱為switch-II pocket的區域，改變KRAS與核苷酸的相互作用，并干擾其下游信號傳導。

這篇論文的出現改變了整個領域的判斷，“不可成藥”的困局被打破了。

隨后幾年里，多家生物技術公司和跨國藥企相繼進入KRAS賽道。其中進展最快的是美國公司安進（Amgen）和生物技術公司Mirati Therapeutics。

2021年5月，Amgen的sotorasib獲得美國FDA加速批準，用于既往接受過治療的KRAS G12C突變晚期非小細胞肺癌患者。這是全球首個獲批的KRAS靶向藥。次年，Mirati開發的adagrasib也獲FDA批準。隨后，這類藥物又繼續向結直腸癌等適應證擴展。

從1982年首次發現KRAS致癌突變，到第一款KRAS靶向藥獲批，持續了近40年。四十年來第一次，KRAS不再只是實驗室中的“圣杯靶點”，而成為真正可以進入臨床的治療新藥。

但對于胰腺癌來說，這只是第一步。

盡管超過90%的胰腺癌患者攜帶致癌性KRAS突變，但G12C的成功并沒有解決胰腺癌的核心問題。在胰腺導管腺癌中，絕大多數患者攜帶的是G12D、G12V和G12R等其他KRAS突變類型。換句話說，絕大多數胰腺癌患者仍無法從第一代KRAS抑制劑中獲益。

這也解釋了為什么后來Revolution Medicines等公司選擇了另一條路線。

突破時刻

與安進和Mirati聚焦KRAS G12C突變不同，2014年成立的Revolution Medicines從創立之初便將目光投向更廣泛的RAS驅動腫瘤。

過去十余年間，他們持續圍繞RAS信號通路開展研發，逐步建立起一系列被稱為RAS(ON)抑制劑的候選藥物。與第一代KRAS抑制劑主要針對特定突變不同，此類藥物試圖直接作用于處于活化狀態的RAS蛋白，從而覆蓋更廣泛的RAS驅動腫瘤。其中最受關注的產品，便是后來被命名為Daraxonrasib（RMC-6236）的候選藥物。Daraxonrasib是一種口服、強效的RAS(ON)狀態抑制劑，能夠同時覆蓋多種KRAS突變亞型。對胰腺癌而言，這點尤為重要。

2024年，Daraxonrasib首次公布針對胰腺癌患者的臨床數據。

在一項I期研究中，研究者納入既往接受過治療、攜帶KRAS G12X突變的晚期胰腺導管腺癌患者。結果顯示，在接受推薦劑量治療的患者中，客觀緩解率（ORR）達到約30%，疾病控制率超過80%。

對于長期缺乏有效靶向治療的胰腺癌而言，這一結果迅速引起關注。因為試驗的大多患者已經接受過多線治療，治療選擇十分有限。

更重要的是，這種療效并不僅限于某一種KRAS亞型。在G12D、G12V和G12R等多種突變患者中，研究者都觀察到了持續的抗腫瘤活性。這意味著，絕大多數胰腺癌患者都有可能從KRAS靶向藥中獲益。

隨后兩年間，隨著更多患者入組和隨訪時間延長，Daraxonrasib的數據持續更新，越來越多業內人士開始認為，KRAS靶向治療可能即將迎來真正意義上的突破。

2025年6月，美國食品藥品監督管理局（FDA）基于早期臨床研究中展現出的積極療效，授予Daraxonrasib“突破性療法認定”，用于既往接受過治療、攜帶KRAS G12突變的轉移性胰腺導管腺癌患者。該認定旨在加速針對嚴重疾病且具有顯著潛在臨床優勢的新藥開發和審評。

然而，早期研究的成功并不意味著藥物最終能夠改變患者命運。在腫瘤藥物研發史上，無數曾在Ⅰ期和Ⅱ期研究中展現出令人鼓舞療效的候選藥物，最終止步于Ⅲ期臨床試驗。

對于KRAS靶向治療而言，真正的考驗同樣來自Ⅲ期研究——這將決定著那些令人鼓舞的療效數據是否最終能夠轉化為患者更長的生存時間。

兩年后，答案終于揭曉。

2026年ASCO年會全體大會上，丹娜-法伯癌癥研究所胰腺癌專家Brian Wolpin公布了RASolute 302研究結果。該研究隨后同步發表于《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）。

在本次發布的結果中，除了前文提到的總生存期大幅延長與死亡風險驟降，該研究還為患者帶來了另一個生存質量層面的驚喜：中位無進展生存期（PFS）從3.6個月延長至7.2個月。不僅如此，藥物總體耐受性良好，患者報告的疼痛、整體健康狀況和生活質量評分也優于標準化療。

在研究結果正式發布前的新聞發布會上，美國臨床腫瘤學會（ASCO）首席醫療官兼執行副總裁Julie R. Gralow醫學博士表示，這項研究成果對于患者和研究人員而言，不僅僅是一記“本壘打（home run）”，而是一記“滿貫全壘打（grand slam）”。

作為ASCO胃腸腫瘤專家，亞利桑那大學癌癥中心腫瘤內科主任Rachna Shroff則將這一成果視為“改變治療格局（landscape-changing）”。她表示：“我們看到了前所未有的生存獲益。RAS革命已經到來。”

而在大會討論環節，加拿大Princess Margaret癌癥中心腫瘤學家Jennifer Knox直言，這一結果代表著Daraxonrasib作為轉移性胰腺癌二線治療新標準方案的潛力，并將其稱為胰腺癌領域“期待已久且前所未有的進展”。

她進一步指出，無論作為單藥治療，還是與其他療法聯合使用，RAS靶向治療都有可能成為未來胰腺癌治療體系的核心組成部分。

對于一個曾被認為“不可成藥”的靶點而言，這樣的評價在十年前幾乎難以想象。

新時代的開始

對于長期缺乏突破的胰腺癌領域而言，Daraxonrasib無疑是一座重要的里程碑。但腫瘤學家們比任何人都清楚，戰爭遠未結束。

原因很簡單：癌細胞總會進化。

從EGFR抑制劑到ALK抑制劑，從BRAF抑制劑到第一代KRAS G12C抑制劑，幾乎所有靶向治療最終都會面臨耐藥問題。腫瘤細胞擁有極強的適應能力，當一條生長通路被關閉時，它們往往會尋找新的“繞行路線”。近年來的實驗研究已經發現，多種潛在耐藥機制可能削弱KRAS抑制劑的療效，包括新的RAS突變出現、旁路信號通路激活以及腫瘤微環境改變等。

因此，在KRAS抑制劑取得成功的同時，另一條完全不同的研究路線也正在并行推進。

與直接攻擊癌細胞不同，這一次，科學家試圖訓練患者自身的免疫系統完成這項工作。

最具代表性的人物是來自紐約紀念斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）的胰腺癌外科醫生兼科學家Vinod Balachandran博士。他和研究團隊發現，極少數長期生存患者體內存在能夠識別腫瘤新抗原（neoantigens）的T細胞免疫反應。他們由此設想：如果能夠人為誘導這種免疫反應，是否有可能幫助患者清除手術后殘存的癌細胞，從而降低復發風險？

2023年，他與BioNTech合作開展的一項研究發表在《Nature》。研究團隊為16名接受手術切除的胰腺癌患者量身定制個體化mRNA疫苗。這些疫苗根據每位患者腫瘤中的特定突變設計，目的是訓練免疫系統識別并攻擊殘存癌細胞。

結果令人鼓舞。

在接受手術切除的胰腺癌患者中，約一半患者在接種疫苗后產生了針對腫瘤新抗原的強烈T細胞免疫反應。更重要的是，產生免疫應答的患者復發風險明顯降低。

隨后的長期隨訪數據顯示，這些疫苗誘導的T細胞在部分患者體內可持續存在數年，而多數產生免疫應答的患者至今仍未出現疾病復發。

這是人們第一次在胰腺癌患者中看到個體化mRNA癌癥疫苗可能發揮作用的證據。

“這些早期結果表明，新的免疫治療策略有可能改變這種最致命癌癥之一的治療局面。”研究的首席研究者Balachandran博士在2026年美國癌癥研究協會（American Association for Cancer Research, AACR）年會上公布了最新隨訪結果。他表示，研究正在MSK及全球多個研究中心招募和治療更多患者，以繼續驗證autogene cevumeran的療效。

不過，距離真正的勝利尚待時日。

目前的mRNA疫苗研究樣本量仍然有限，尚屬于早期臨床探索階段；并非所有患者都能產生有效免疫應答；與此同時，這類疫苗需要根據每位患者腫瘤中的特定突變進行設計和生產，其制造流程、成本以及未來的商業化模式都面臨巨大挑戰。

盡管無論是Daraxonrasib還是個體化mRNA疫苗，都還無法被稱為“治愈”。需要說明的是，截至本文寫作時，Daraxonrasib仍屬于試驗性藥物，尚未獲得FDA正式批準上市。

但與過去幾十年相比，情況已截然不同。

Daraxonrasib證明，科學家終于找到了關閉KRAS這臺“癌癥發動機”的方法；而mRNA疫苗則試圖讓免疫系統記住癌細胞，在它們卷土重來之前將其消滅。

對于許多研究胰腺癌數十年甚至更久的科學家而言，ASCO大會上的掌聲不僅僅是在慶祝一項臨床試驗的成功。

更像是在慶祝一個新時代的開始。

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