首次揭示！哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院：克服肺腺癌抗PD-1耐藥的一種極具前景的策略

6月22日，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院研究團隊在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“RBM10 Deficiency Promotes Anti-PD-1 Resistance in LUAD via STING Alternative Splicing-Driven CCL7 Signaling and Macrophage Polarization”，本研究中，研究人員通過結(jié)合RBM10缺陷的體內(nèi)和體外模型，以及細(xì)胞因子芯片、CLIP-seq、RIP和蛋白質(zhì)組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)RBM10缺失會促進(jìn)免疫抑制性微環(huán)境的形成，而靶向關(guān)鍵趨化因子可恢復(fù)RBM10缺陷型肺腺癌（LUAD）模型中抗PD-1治療的療效。RBM10缺失在體外和體內(nèi)均增強了M2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）的極化與募集。在治療方面，阻斷CCL7/CCR2可與PD-1抑制協(xié)同作用，促進(jìn)RBM10缺陷型腫瘤的消退。RBM10 通過調(diào)控 STING-CCL7-CCR2 通路，在肺腺癌（LUAD）中發(fā)揮關(guān)鍵的免疫調(diào)節(jié)作用，靶向 CCL7-CCR2 通路可能是克服抗 PD-1 抗性的一種有前景的策略。

免疫治療重塑肺腺癌治療格局：突破與未解的免疫抑制難題

01

盡管化療和分子靶向治療仍是肺腺癌（LUAD）的標(biāo)準(zhǔn)療法，但其臨床獲益有限，因此免疫治療策略日益受到關(guān)注。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的免疫檢查點抑制劑（ICIs）在LUAD中取得了突破性成果，顯著提高了客觀緩解率和總生存期（OS）。然而，持久應(yīng)答僅出現(xiàn)在部分患者中，這凸顯了闡明腫瘤微環(huán)境（TME）內(nèi)免疫抑制機制的緊迫性。

BM10表達(dá)差異小鼠腫瘤中的巨噬細(xì)胞圖譜

02

為了表征RBM10對腫瘤免疫圖譜的影響，研究人員對LLC shNC（n = 3）和shRBM10（n = 3）C57BL/6小鼠的腫瘤組織進(jìn)行了單細(xì)胞RNA測序（scRNA-seq）。根據(jù)標(biāo)志基因表達(dá)對細(xì)胞亞群進(jìn)行注釋，并使用均勻流形近似與投影（UMAP）降維技術(shù)進(jìn)行可視化。聚類分析識別出10個主要的細(xì)胞亞群，并進(jìn)一步表征了它們各自的標(biāo)志基因。兩組間細(xì)胞類型比例的比較顯示，shRBM10腫瘤中巨噬細(xì)胞浸潤增加，表明RBM10敲低增強了巨噬細(xì)胞的招募。

基于已確定的分類標(biāo)志物，巨噬細(xì)胞被進(jìn)一步分為5個亞群：Angio-TAMs、Classical-TIMs、Inflam-TAMs、LA-TAMs和RTM-TAMs。代表性標(biāo)志基因鑒定如下：RTM-TAMs；LA-TAMs；Angio-TAMs；Inflam-TAMs；以及Classical-TIMs。 在RBM10敲低后，所有巨噬細(xì)胞亞群的總豐度顯著增加。值得注意的是，RTM-TAMs和Angio-TAMs的比例優(yōu)先升高，而LA-TAMs的比例降低。

為了評估功能極化，研究人員使用M1和M2特征基因集對5個亞群進(jìn)行了評分。與shNC組相比，shRBM10腫瘤表現(xiàn)出促炎（M1）評分降低和抗炎（M2）評分升高，其中在Classical-TIMs和LA-TAMs中觀察到的變化最為顯著。值得注意的是，盡管LA-TAMs的相對比例有所下降，但剩余的LA-TAMs表現(xiàn)出更強的M2樣極化表型，表明在單細(xì)胞水平上免疫抑制活性增強。發(fā)育軌跡分析還表明，在RBM10敲低的情況下，RTM-TAMs優(yōu)先分化為具有免疫抑制功能的LA-TAMs。功能富集分析進(jìn)一步揭示，LA-TAMs在炎癥反應(yīng)相關(guān)通路中顯著富集，包括炎癥反應(yīng)、IL6-JAK-STAT3信號通路和IL2-STAT5信號通路。

使用Cell Chat進(jìn)行的細(xì)胞間相互作用分析顯示，RBM10敲低顯著增加了這些惡性上皮細(xì)胞與巨噬細(xì)胞亞群之間的相互作用數(shù)量，特別是TM4SF1+癌細(xì)胞與LA-TAMs之間，以及CRABP2+癌細(xì)胞與Angio-TAMs之間的相互作用，而相互作用強度并未發(fā)生顯著變化。總之，這些發(fā)現(xiàn)表明RBM10缺失改變了LUAD腫瘤微環(huán)境中巨噬細(xì)胞亞群的組成、極化和細(xì)胞間通訊，從而支持了促腫瘤和免疫抑制的微環(huán)境。

RBM10表達(dá)差異的小鼠腫瘤中的巨噬細(xì)胞圖譜

結(jié)論

03

本研究發(fā)現(xiàn)了一條此前未被認(rèn)識的通路：腫瘤細(xì)胞中RBM10的缺失可驅(qū)動STING依賴性CCL7介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞極化及免疫抑制，從而影響肺腺癌（LUAD）的發(fā)展。RBM10可能作為免疫治療反應(yīng)的潛在預(yù)測生物標(biāo)志物，而靶向CCL7則有望成為克服RBM10低表達(dá)型LUAD患者對免疫檢查點抑制劑耐藥性的有效策略。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202522159

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