少吃這種氨基酸，既防癡呆又延壽？！兩篇頂刊揭秘：合理限制蛋氨酸攝入，既延長壽命、改善代謝，還能逆轉阿爾茨海默病、保護認知功能

眾所周知，適當少吃、控制主食攝入，也就是我們常說的“限制葡萄糖”，能有效改善代謝、延緩衰老。也正因如此，輕斷食、地中海飲食、植物性飲食這些方式，近幾年一直被大家追捧。

但現實卻很扎心，絕大多數飲食方法都有明顯短板，例如必須從年輕時就長期堅持，等到中老年后再開始就會效果減半；只能改善血糖血脂，對最讓人擔心的大腦衰老、神經病變毫無幫助；還有的干脆原理不清，效果時靈時不靈，讓人越試越迷茫。

那到底怎么吃才靠譜呢？

最近，兩篇來自國際頂刊的重磅研究，給出了答案：不用拼命餓肚子，不用復雜搭配飲食，只要合理限制一種關鍵氨基酸——蛋氨酸，就能實現抗衰老+護大腦的雙重效果！既能從細胞層面延長壽命、改善全身代謝，又能在晚年直接逆轉阿爾茨海默病的病理損傷、保護記憶力。并且，最讓人驚喜的是，這種干預從晚年開始依然有效。

蛋氨酸是葡萄糖限制延壽的“總開關”

長久以來，科學家們一直試圖解構“卡路里限制”延年益壽的分子機制。第一篇由Zou等人發表于Science Advances的研究，就將目光聚焦在了最簡單的模式生物——釀酒酵母。實驗目的在于，在精確控制營養成分的環境下，剝離出究竟是“熱量”減少還是“特定營養素”減少觸發了長壽效應。

研究人員首先將酵母置于一種“極端低碳水”環境中，即將培養基中的葡萄糖濃度從常規的 2% 驟降至 0.05% ，這是一種經典的葡萄糖限制（GR）模型。正如預期，葡萄糖限制使酵母平均壽命從20.3代延長到24.0代，增加18%。

為了探究這一現象背后的機理，他們運用了核糖體足跡分析和RNA測序技術，對基因表達的“翻譯”和“轉錄”兩個層面進行了全景式掃描。結果發現，GR引起了全局性的基因表達重編程，而其中一個最引人注目的變化是：細胞內合成和轉運蛋氨酸的相關基因，被系統性地“下調”了。

正如下圖展示的那樣，關鍵蛋氨酸轉運蛋白Mup1的水平在GR后迅速下降了約30%，而直接測量更顯示，細胞內蛋氨酸的濃度在所有氨基酸中降幅位列前茅，成為了最稀缺的氨基酸之一。這一發現引出了大膽的假設：葡萄糖限制帶來的壽命延長，實質上是“曲線救國”，最終是通過減少蛋氨酸來實現的？！

圖1：GR抑制了蛋氨酸生物合成酶和轉運蛋白的表達，導致細胞內蛋氨酸水平下降

為了驗證這一點，研究者進行了一個精妙的“回補實驗”。他們向GR培養基中額外添加了 10倍 濃度的蛋氨酸。實驗結果顯示：僅僅補回蛋氨酸，就完全抵消了GR帶來的壽命延長效果，酵母的壽命回落到正常水平。而補回其他同樣因GR而減少的氨基酸（例如纈氨酸、賴氨酸）則沒有這種效果（下圖2）。這有力地證明了，減少蛋氨酸，而非其他，是GR延壽的核心環節！研究還進一步發現，直接刪除蛋氨酸合成通路上的基因，也足以延長酵母壽命，從而將蛋氨酸推到了調控壽命的“中心位置”。

圖2：向 GR 培養基中添加額外的蛋氨酸（SD 培養基中含量的 10 倍）可以特異性地抵消 GR 延長壽命的作用，而不會影響 SD 培養基中的壽命

那么，如果連更為簡單的葡萄糖限制，其延壽作用都依賴于蛋氨酸的減少，那直接進行“蛋氨酸限制”又會如何呢？尤其是在與衰老密切相關的疾病，比如阿爾茨海默病中，它能否發揮意想不到的療效？

晚年限蛋氨酸還能護腦！

我們都知道，衰老是阿爾茨海默病（AD）的首要風險因素，且AD患者常伴有全身性能量代謝紊亂。然而，許多抗衰老干預措施在生命晚期啟動時效果會大打折扣。因此，第二項研究就是想要探究：即便在老年階段才開始進行蛋氨酸限制，是否仍能逆轉或緩解已形成的AD病理？

實驗針對的是已經出現阿爾茨海默病（AD）病理的 14月齡 （相當于人類的中老年）雄性APP/PS1轉基因模型小鼠。干預流程為：給這些“中年危機”的AD小鼠投喂一種特殊的低蛋氨酸飲食（蛋氨酸含量為0.17%，正常為0.86%），連續喂養17周，直到它們18月齡。對照組則是正常飲食的AD小鼠和野生型小鼠。

實驗結果令人驚喜！首先在認知功能層面，蛋氨酸限制組的小鼠在新物體識別測試中的辨別指數和偏好指數都顯著提高（圖3 C-D），在Y迷宮測試中的自發交替率也明顯改善（圖3E），表明其工作和識別記憶得到修復。組織學檢查更顯示，蛋氨酸限制顯著降低了小鼠前額葉皮層和海馬中淀粉樣蛋白（Aβ）的沉積面積，并提升了突觸后標志物PSD-95和腦源性神經營養因子BDNF的水平（圖3H-J），增加了突觸的可塑性。

圖3：晚年磁共振成像對老年阿爾茨海默病小鼠認知功能和神經元形態的影響

那么，究竟誰是幕后的關鍵推手？

研究者發現，蛋氨酸限制后，小鼠肝臟中一種名為成纖維細胞生長因子21（FGF21）的基因和蛋白水平被顯著激活（圖4A-C），血液中的FGF21濃度也隨之飆升。FGF21作為一種可以穿越血腦屏障的“護腦信使”，抵達大腦后，與海馬區的受體FGFR1結合，進而激活了下游的AMPKα信號通路，并抑制了促炎的關鍵轉錄因子NFκB的活性。這一系列分子事件，有效抑制了神經炎癥，并促進了小膠質細胞對Aβ斑塊的“圍剿”和清除。

圖4：晚年MR對老年AD小鼠肝臟FGF21信號通路的影響

為了給這一“肝臟-大腦”通訊軸提供鐵證，研究人員通過腦立體定位注射AAV病毒，特異性地敲低了AD小鼠海馬區的FGFR1，然后再進行蛋氨酸限制。

正如預料，當大腦的“信號接收器”FGFR1被關閉后，蛋氨酸限制改善認知、減少Aβ沉積、抑制神經炎癥等一系列中樞神經系統的保護效應幾乎全部消失。然而，最精妙的地方在于，FGFR1敲低并沒有影響蛋氨酸限制對外周代謝的改善，如降低血糖、血脂和肝脂肪等（圖5）。這有力地證明：蛋氨酸限制對大腦的保護作用，并非依賴于它改善身體代謝的能力，而是通過一條獨立的、由肝臟FGF21發出、經大腦FGFR1接收的專屬內分泌通路來達成。

圖5：腦內FGFR1對老年AD小鼠MR緩解外周代謝的影響

小結

綜上，這兩篇研究從酵母到小鼠，從基礎壽命調控到阿爾茨海默病病理干預，都指向了蛋氨酸這個關鍵代謝節點。在酵母中，葡萄糖限制通過降低胞內蛋氨酸水平延長壽命；在老年AD小鼠中，晚年開始的蛋氨酸限制飲食仍可以通過激活肝臟FGF21分泌，作用于腦內FGFR1，減少Aβ沉積、抑制神經炎癥、改善認知功能。

但仍需要說明的是，酵母研究揭示的機制是否完全保守于哺乳動物還需更多驗證。小鼠研究只用了雄性動物，未納入雌性，也未涉及tau病理。但兩篇研究共同提示，蛋氨酸限制作為一種飲食干預策略，可能同時作用于衰老和神經退行性疾病這兩個緊密相關的生物學過程。

最后，相信很多朋友都好奇：蛋氨酸含量高的食物有哪些呢？

蛋氨酸主要富集在動物性食物中，特別是加工紅肉，以及部分植物性食物，例如巴西堅果、芝麻、葵花籽等種子類。由此可見，適當控制紅肉攝入，換為植物性蛋白，還是好處多多的~

參考資料：

[1] Zou K et al. Life span extension by glucose restriction is abrogated by methionine supplementation: Cross-talk between glucose and methionine and implication of methionine as a key regulator of life span. Sci Adv. 2020;6(32):eaba1306.

[2] Zhang Y et al. Late-life methionine restriction attenuates neuroinflammation in Alzheimer's disease mice via FGF21 activation in a metabolism-independent manner. Alzheimers Dement. 2026;22(3):e71287.

來源 | 生物谷

撰文 | Cathy

編輯 | 目兮