專家訪談｜實(shí)體瘤伴肝轉(zhuǎn)移治療困境如何破？?王哲海教授深度解析安羅替尼真實(shí)世界研究新證據(jù)

前言

肝臟是多種實(shí)體瘤轉(zhuǎn)移的常見部位之一，不同實(shí)體瘤的流行病學(xué)研究中對肝轉(zhuǎn)移發(fā)生情況有所論述，然而目前對實(shí)體瘤伴肝轉(zhuǎn)移尚無整體的流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)。研究表明，大多數(shù)癌癥相關(guān)死亡均由腫瘤轉(zhuǎn)移引起[1]，其中肝臟是絕大多數(shù)實(shí)體瘤最為常見的轉(zhuǎn)移部位之一[2,3]；肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生顯著影響多種實(shí)體瘤患者的生存[4]，疾病侵襲性更強(qiáng)，治療手段有限且療效不佳，急需尋找更為有效、依從性更佳的治療方案。

由山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院/山東省腫瘤醫(yī)院王哲海教授牽頭，發(fā)表于《Frontiers in Pharmacology》的一項(xiàng)重磅真實(shí)世界研究[5]，為這一臨床難題帶來了新的曙光。這項(xiàng)覆蓋5大腫瘤中心、納入475例患者的大型研究，首次系統(tǒng)描繪了安羅替尼在10大常見實(shí)體瘤伴肝轉(zhuǎn)移患者中的全景獲益圖譜。研究結(jié)果令人振奮：安羅替尼不僅能實(shí)現(xiàn)肝內(nèi)與肝外病灶的同步、均衡控制，展現(xiàn)出獨(dú)特的“廣譜”抗腫瘤活性，更在高齡、多線經(jīng)治的復(fù)雜人群中，交出了安全性優(yōu)異的亮眼答卷。

本期專家訪談，我們榮幸邀請到王哲海教授，為我們深度解讀這項(xiàng)研究背后的設(shè)計(jì)初衷、核心發(fā)現(xiàn)及其對臨床實(shí)踐的深遠(yuǎn)啟示。正如王教授所總結(jié)：“在實(shí)體瘤伴肝轉(zhuǎn)移治療中，安羅替尼的療效、安全性、可及性可以兼得。”這不僅是對一項(xiàng)研究的肯定，更是為無數(shù)患者點(diǎn)亮了新的希望。

王哲海 教授

• 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院/山東省腫瘤醫(yī)院 主任醫(yī)師

• 中國臨床腫瘤學(xué)會 常務(wù)理事

• 山東抗癌協(xié)會 常務(wù)理事

• 山東省癌癥中心 副主任

• 中國臨床腫瘤學(xué)會非小細(xì)胞肺癌專家委員會 副主任委員

• 中國臨床腫瘤學(xué)會抗腫瘤藥物安全專家委員會 副主任委員

• 中國初級醫(yī)療保健基金會基層腫瘤防治專委會 主任委員

• 中國醫(yī)促會胸部腫瘤分會 副主任委員

• 山東省抗癌協(xié)會肺癌分會 榮譽(yù)主任委員

Q1：王教授，由您牽頭的安羅替尼治療實(shí)體瘤伴肝轉(zhuǎn)移真實(shí)世界研究近期在《Frontiers in Pharmacology》正式發(fā)表。能否請您結(jié)合當(dāng)前伴有肝轉(zhuǎn)移實(shí)體瘤患者的診療現(xiàn)狀，分享一下該項(xiàng)研究設(shè)計(jì)的初衷和背景？

王哲海 教授

這項(xiàng)研究的起點(diǎn)是源于對實(shí)體瘤伴肝轉(zhuǎn)移臨床治療困境和真實(shí)世界證據(jù)空白的雙重思考。

從流行病學(xué)角度來看，肝轉(zhuǎn)移是晚期實(shí)體瘤最常見的轉(zhuǎn)移模式。在我們國家，每年新發(fā)肺癌超過100萬例，其中大約40%-50%的肺癌患者在疾病的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程中會出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移；消化道腫瘤中肝轉(zhuǎn)移的比例會更高。一旦肝轉(zhuǎn)移發(fā)生，患者的預(yù)后會發(fā)生急劇惡化，中位總生存期（OS）往往不到半年。盡管這些年來在免疫治療和靶向治療方面已經(jīng)取得了長足的進(jìn)步，但由于肝轉(zhuǎn)移特殊的免疫抑制微環(huán)境和血管生成的依賴性，許多標(biāo)準(zhǔn)治療方案的療效非常有限。

從臨床實(shí)踐角度看，我們面臨兩個(gè)非常突出的特點(diǎn)：第一是后續(xù)治療選擇非常匱乏。對于多線治療失敗、體能狀態(tài)下降的患者，現(xiàn)有指南推薦有限。第二是缺乏跨瘤種的統(tǒng)一臨床研究證據(jù)。既往安羅替尼在肺癌、肉瘤、甲狀腺癌等瘤種中均有RCT研究數(shù)據(jù)，但肝轉(zhuǎn)移的亞組分析樣本量較小、人群也很單一，在真實(shí)臨床場景中的療效和安全性還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

安羅替尼作為我國自主研發(fā)的多靶點(diǎn)抗血管生成藥物，其作用機(jī)制與肝轉(zhuǎn)移的生物學(xué)特征高度契合。它不僅能夠阻斷VEGFR/FGFR/PDGFR及c-kit等信號通路，抑制腫瘤血管的新生；更重要的是它能調(diào)節(jié)腫瘤的免疫微環(huán)境，增強(qiáng)免疫細(xì)胞浸潤，從而實(shí)現(xiàn)單藥治療有效、聯(lián)合化療/免疫治療發(fā)揮協(xié)同增效作用。此外，安羅替尼口服方便、無需住院，對于后線治療的患者而言，生活質(zhì)量能得到良好保障。

基于上述考慮，我們設(shè)計(jì)并開展了這項(xiàng)多中心真實(shí)世界回顧性研究。研究覆蓋山東省腫瘤醫(yī)院、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院、鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院、浙江省腫瘤醫(yī)院、中山大學(xué)腫瘤防治中心5家大型腫瘤中心，納入2020年1月至2023年2月期間接受安羅替尼治療的實(shí)體瘤伴肝轉(zhuǎn)移患者。核心目標(biāo)是在真實(shí)世界的復(fù)雜人群中探索安羅替尼的有效性及安全性，希望為這部分晚期患者的臨床治療決策帶來更多的選擇和幫助。

Q2：王教授，請您系統(tǒng)介紹該研究的主要研究結(jié)果，以及有哪些令您印象深刻的發(fā)現(xiàn)？

王哲海 教授

這是一個(gè)非常關(guān)鍵且重要的問題。當(dāng)前實(shí)體瘤伴肝轉(zhuǎn)移領(lǐng)域的研究多聚焦于單瘤種、小樣本的RCT亞組分析，而我們這項(xiàng)研究的突破性在于，它以真實(shí)世界大樣本、跨瘤種的設(shè)計(jì)，首次系統(tǒng)描繪了安羅替尼在肝轉(zhuǎn)移領(lǐng)域的全面獲益圖譜。

這項(xiàng)研究是回顧性真實(shí)世界的臨床研究，納入標(biāo)準(zhǔn)以及患者基線均貼近臨床實(shí)際，且涵蓋非小細(xì)胞肺癌（20.63%）、胃癌（15.37%）、結(jié)直腸癌（14.95%）、乳腺癌（10.11%）、食管癌（9.68%）、小細(xì)胞肺癌（9.05%）及婦科腫瘤等10種臨床常見實(shí)體瘤。

再看主要研究結(jié)果，有三點(diǎn)令我印象深刻：

第一，肝內(nèi)肝外獲益趨勢一致。這是我們研究最核心的發(fā)現(xiàn)。總?cè)巳旱闹形粺o進(jìn)展生存期（PFS）是5.80個(gè)月，中位肝轉(zhuǎn)移灶無進(jìn)展生存期（hPFS）為6.03個(gè)月，兩者幾乎重疊；客觀緩解率（ORR）為17.89%，肝轉(zhuǎn)移灶客觀緩解率（hORR）為18.74%，高度一致。這意味著安羅替尼對肝內(nèi)病灶和肝外病灶實(shí)現(xiàn)了同步、均衡的控制。這一特性在多靶點(diǎn)抗血管生成藥物中具有非常獨(dú)特的優(yōu)勢性。

第二，跨瘤種普適性的獲益。不同腫瘤類型的中位PFS、hPFS和OS相似，未觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。膽道癌PFS達(dá)7.70個(gè)月，宮頸癌PFS達(dá)6.70個(gè)月，胰腺癌PFS達(dá)6.60個(gè)月，結(jié)直腸癌PFS達(dá)6.43個(gè)月，非小細(xì)胞肺癌 PFS達(dá)5.80個(gè)月，小細(xì)胞肺癌PFS達(dá)5.43個(gè)月，胃癌PFS達(dá)4.87個(gè)月。這提示安羅替尼具有"廣譜"抗腫瘤活性——無論腫瘤起源如何，肝轉(zhuǎn)移灶的血管生成依賴性和免疫抑制微環(huán)境均可被有效地干預(yù)。

第三，安全性優(yōu)異。在475例患者中，任何級別不良事件的發(fā)生率僅為19.58%，最常見的不良事件是血液學(xué)毒性。≥3級不良事件發(fā)生率為1.68%，均為血液學(xué)毒性。無治療相關(guān)的死亡事件發(fā)生。在應(yīng)用安羅替尼治療的過程中，因不良事件導(dǎo)致的藥物劑量下調(diào)或暫停用藥的比例僅3.58%，停藥率僅0.63%。考慮到90%以上患者為三線治療、近半數(shù)患者年齡≥65歲，這一安全性表現(xiàn)尤為亮眼，充分證明了安羅替尼在真實(shí)世界應(yīng)用中的安全性優(yōu)勢。該研究結(jié)果不僅為臨床醫(yī)生提供了充分的用藥信心，也使廣大的患者在治療過程中更加安心。

最后，亞組分析揭示了精準(zhǔn)治療的線索。對于BMI<18.5 kg/m2患者的mPFS（4.57個(gè)月）和mhPFS（4.53個(gè)月）顯著短于正常體重人群（P=0.001和P<0.001），提示營養(yǎng)不良、惡液質(zhì)和侵襲性更強(qiáng)的腫瘤生物學(xué)特征相關(guān)，對這類患者需要更加積極地進(jìn)行營養(yǎng)干預(yù)和聯(lián)合治療。肝轉(zhuǎn)移發(fā)生時(shí)間<6個(gè)月的患者mPFS和mhPFS相對更長，分別為8.10個(gè)月和7.63個(gè)月，提示早期干預(yù)可能捕獲"血管依賴期"的最佳治療窗口。

Q3：王教授，請您結(jié)合本研究的主要結(jié)果，談?wù)劙擦_替尼在實(shí)體瘤伴肝轉(zhuǎn)移領(lǐng)域的臨床價(jià)值，以及未來有哪些值得探索的方向？

王哲海 教授

這項(xiàng)475例真實(shí)世界研究的價(jià)值不僅在于提供了一組新的療效數(shù)據(jù)，為伴肝轉(zhuǎn)移實(shí)體瘤的治療提供了可信賴的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，更為精準(zhǔn)分層治療指明了方向。

首先，從臨床轉(zhuǎn)化角度看，本研究與此前報(bào)道的多項(xiàng)II期及III期中的肝轉(zhuǎn)移亞組分析結(jié)果相互印證，再次為這此類患者的臨床實(shí)踐與決策提供了有力的指導(dǎo)。真實(shí)世界研究中，患者的整體情況通常會比RCT研究更為多樣，往往患者獲得的療效并不如RCT研究。但我們這項(xiàng)真實(shí)世界研究結(jié)果亮眼，提示安羅替尼的確可為實(shí)體瘤伴肝轉(zhuǎn)移患者帶來較好的臨床獲益，且這種獲益不劣于無肝轉(zhuǎn)移的患者。

其次，從精準(zhǔn)分層角度看，本研究揭示了三個(gè)“風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警”和“優(yōu)勢窗口”：

• BMI<18.5是獨(dú)立不良預(yù)后因素：低體重患者的mPFS和mhPFS顯著縮短，提示臨床需要同步啟動營養(yǎng)支持，并考慮更積極的多藥聯(lián)合。

• 肝轉(zhuǎn)移早期干預(yù)獲益更大：<6個(gè)月患者mPFS和mhPFS相對更長，提示應(yīng)在肝轉(zhuǎn)移"血管依賴期"盡早引入安羅替尼。

• 男性肝內(nèi)控制更優(yōu)：男性mhPFS顯著優(yōu)于女性（6.47個(gè)月 vs 4.90個(gè)月，P=0.012），雖然可能受腫瘤類型分布的影響，但提示性別的差異值得臨床進(jìn)一步關(guān)注和探索。

最后，從未來探索角度看，我認(rèn)為有以下三個(gè)方向值得進(jìn)一步的關(guān)注和討論：

第一，聯(lián)合策略的前瞻性驗(yàn)證。本項(xiàng)研究為回顧性多隊(duì)列單臂設(shè)計(jì)，未來可開展前瞻性的隨機(jī)對照研究，驗(yàn)證安羅替尼聯(lián)合免疫或其他療法在肝轉(zhuǎn)移患者中的協(xié)同價(jià)值，尤其是在前線治療中的應(yīng)用。

第二，生物標(biāo)志物驅(qū)動的精準(zhǔn)分層。基于BMI、營養(yǎng)狀態(tài)、肝轉(zhuǎn)移時(shí)長、PD-L1表達(dá)水平、TMB等因素建立預(yù)后模型，識別優(yōu)勢的獲益人群，實(shí)現(xiàn)"根據(jù)患者特征，匹配更優(yōu)方案"的目標(biāo)。

第三，機(jī)制深化與跨瘤種拓展。安羅替尼調(diào)節(jié)肝轉(zhuǎn)移免疫微環(huán)境的分子機(jī)制仍需進(jìn)一步的闡明，以指導(dǎo)聯(lián)合用藥策略。同時(shí)，在膽道癌、胰腺癌等瘤種中，安羅替尼的治療潛力值得我們進(jìn)一步挖掘。

總之，這項(xiàng)研究不僅為安羅替尼在肝轉(zhuǎn)移領(lǐng)域的應(yīng)用提供了高級別的真實(shí)世界證據(jù)，更向我們傳遞了一個(gè)重要的信號：在實(shí)體瘤伴肝轉(zhuǎn)移治療中，安羅替尼的療效、安全性、可及性可以兼得。這正是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)從"理想"走向"實(shí)踐"的生動體現(xiàn)。

參考文獻(xiàn)：

[1] 鄭榮壽, 陳茹, 韓冰峰, 等. 2022年中國惡性腫瘤流行情況分析[J]. 中華腫瘤雜志, 2024, 46(3):221-231.

[2] Seyfried TN, Huysentruyt LC. Crit Rev Oncog. 2013;18(1-2):43-73.

[3] Brodt P. Clin Cancer Res. 2016 Dec 15;22(24):5971-5982.

[4] Horn SR, Stoltzfus KC, et al. Cancer Epidemiol. 2020 Aug;67:101760.

[5] Qin Y, et al. Real-world efficacy and safety of anlotinib in Chinese solid tumors patients with liver metastases: a multicenter retrospective study. Front. Pharmacol. 2026;17:1639934.

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