有效減輕腫瘤負(fù)荷！復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院：肝癌免疫治療新靶點(diǎn)

5月14日，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Tumor-Infiltrating mregDCs Restrain Anti-Tumor Immunity in Early Relapse HCC”，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種樹(shù)突狀細(xì)胞亞群 DC3，在復(fù)發(fā)性腫瘤中表現(xiàn)出成熟樹(shù)突狀細(xì)胞的特征，富含免疫調(diào)節(jié)分子（mregDCs）。研究人員在體內(nèi)小鼠模型中的結(jié)果表明，在富含 mregDC 的肝細(xì)胞癌（HCC）中，TNFR2 和 PD-L1 的雙重阻斷比抗 PD-L1 單藥治療更有效地降低腫瘤負(fù)荷。研究人員還發(fā)現(xiàn) mregDCs 與 FCN1+單核細(xì)胞之間存在強(qiáng)烈的相互作用，F(xiàn)CN1+單核細(xì)胞是一種類似髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）的細(xì)胞群。本研究揭示了復(fù)發(fā)性 HCC 中由 mregDC 介導(dǎo)的免疫抑制網(wǎng)絡(luò)，將 TNFR2 作為髓系細(xì)胞靶向的 HCC 免疫治療的潛在治療靶點(diǎn)。

肝細(xì)胞癌術(shù)后高復(fù)發(fā)：根治性手術(shù)面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)

01

肝細(xì)胞癌（HCC）是全球面臨的重大健康挑戰(zhàn)，目前是全球癌癥相關(guān)死亡的第三大原因。盡管包括肝切除術(shù)和肝移植在內(nèi)的外科手術(shù)仍是潛在根治性治療的基石，但其治療潛力因術(shù)后五年內(nèi)高達(dá) 70%的復(fù)發(fā)率而大打折扣。這一持續(xù)存在的臨床難題不僅使疾病管理變得復(fù)雜，還導(dǎo)致長(zhǎng)期生存結(jié)果令人失望。

免疫療法的出現(xiàn)，尤其是免疫檢查點(diǎn)抑制劑，徹底改變了肝細(xì)胞癌（HCC）的治療模式。然而，目前的策略主要集中在調(diào)節(jié) T 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫上，僅在有限的患者群體中顯示出臨床療效。這些治療上的局限性凸顯了更全面地理解腫瘤免疫微環(huán)境以及探索下一代 HCC 免疫療法中替代免疫細(xì)胞靶點(diǎn)的迫切需求。

早期復(fù)發(fā)肝細(xì)胞癌腫瘤微環(huán)境中mregDC分布的空間圖譜分析

02

為了描繪腫瘤微環(huán)境（TME）中mregDC的空間分布，研究人員采用了GeoMx數(shù)字空間圖譜分析儀全轉(zhuǎn)錄組圖譜（DSP-WTA）分析。

研究人員通過(guò)計(jì)算每個(gè)CD11c富集AOI的轉(zhuǎn)錄組mregDC特征評(píng)分來(lái)量化mregDC的浸潤(rùn)，將ROI分為mregDC高或mregDC低。RT來(lái)源的AOI與PT樣本相比，表現(xiàn)出升高的mregDC評(píng)分。這些發(fā)現(xiàn)從空間上驗(yàn)證了之前的觀察結(jié)果，即DC3s在復(fù)發(fā)腫瘤中優(yōu)先采取mregDC表型。

鑒于之前的報(bào)告指出PD-L1 LAMP3 DCs是典型的mregDCs，研究人員評(píng)估了它們的空間分布。與bulk RNA-seq數(shù)據(jù)一致，GSEA結(jié)果顯示RT與PT AOIs相比，PD-L1表達(dá)和PD-1檢查點(diǎn)通路顯著富集。免疫熒光驗(yàn)證確認(rèn)RTs中LAMP3 PD-L1 DCs的頻率更高，其密度升高與較短的總生存期和無(wú)復(fù)發(fā)生存期相關(guān)，提示其具有臨床相關(guān)性。

將研究發(fā)現(xiàn)擴(kuò)展到肝細(xì)胞癌之外，研究人員將mregDC特征應(yīng)用于TCGA泛癌數(shù)據(jù)。與之前的報(bào)告一致，mregDC在各種惡性腫瘤中均被檢測(cè)到。值得注意的是，通過(guò)對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)和Cox回歸分析，高mregDC評(píng)分在大多數(shù)癌癥類型中均預(yù)示著更差的預(yù)后，這凸顯了它們?cè)诖龠M(jìn)免疫抑制性腫瘤微環(huán)境中的保守作用。

綜合空間和轉(zhuǎn)錄組分析表明，復(fù)發(fā)性腫瘤是mregDC積累的特權(quán)生態(tài)位，這些細(xì)胞可能在此驅(qū)動(dòng)免疫耐受。mregDC豐度與多種癌癥不良預(yù)后之間的關(guān)聯(lián)，使其成為腫瘤免疫中潛在的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。

通過(guò) DSP 對(duì) mregDCs 進(jìn)行空間轉(zhuǎn)錄組分析

結(jié)論

03

總之，本研究為HCC復(fù)發(fā)中mregDC的生物學(xué)機(jī)制提供了基礎(chǔ)見(jiàn)解，并確定了TNF-TNFR2軸作為潛在的治療靶點(diǎn)。未來(lái)的研究應(yīng)重點(diǎn)闡明mregDC介導(dǎo)的免疫抑制的詳細(xì)機(jī)制，探索與現(xiàn)有免疫療法的聯(lián)合策略，并在臨床環(huán)境中驗(yàn)證這些發(fā)現(xiàn)，以推進(jìn)HCC的精準(zhǔn)免疫治療。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.75695

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