首次揭示！中山大學(xué)/南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院合作發(fā)文：放射抗性關(guān)鍵因素及放射增敏潛在治療靶點(diǎn)

5月10日，中山大學(xué)/南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)合作共同在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了題為“HNRNPD Induces Radioresistance in Nasopharyngeal Carcinoma by Sequestering GRAMD4 mRNA in Stress Granules”的研究論文，表明應(yīng)激顆粒（SGs）是鼻咽癌（NPC）細(xì)胞放射抗性的關(guān)鍵介質(zhì)。具有放射抗性性的鼻咽癌細(xì)胞在劑量和時(shí)間上均表現(xiàn)出顯著增強(qiáng)的應(yīng)激顆粒形成，而使用 ISRIB 進(jìn)行藥理學(xué)抑制或通過基因破壞 G3BP1 則顯著增強(qiáng)了細(xì)胞在體外和體內(nèi)的放射敏感性。綜合轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)分析確定了（HNRNPD）是一種關(guān)鍵的與應(yīng)激顆粒相關(guān)的 RNA 結(jié)合蛋白，在耐藥細(xì)胞中上調(diào)，并與不良預(yù)后相關(guān)。從功能上講，HNRNPD 通過抑制細(xì)胞凋亡促進(jìn)放射抗性，而其耗竭則恢復(fù)了放射敏感性。恢復(fù) GRAMD4 可消除 HNRNPD 誘導(dǎo)的放射抗性。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)確立了 HNRNPD - SG - GRAMD4 軸是鼻咽癌放射抗性的關(guān)鍵決定因素，并且是放射增敏的潛在治療靶點(diǎn)。

復(fù)發(fā)性鼻咽癌的放射抗性挑戰(zhàn)：亟待闡明分子機(jī)制與開發(fā)增敏策略

01

鼻咽癌（NPC）是一種頭頸部癌癥，在東南亞地區(qū)，尤其是中國南方地區(qū)最為常見。由于其解剖位置和固有的放射敏感性，放療仍是鼻咽癌患者的首選治療方法。然而，約 10% 至 20% 的患者在根治性放療后會出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，而復(fù)發(fā)性鼻咽癌（rNPC）患者的生存預(yù)后明顯更差。值得注意的是，約 90% 的局部復(fù)發(fā)病灶出現(xiàn)在先前接受高劑量放療的區(qū)域。盡管（IMRT）已被用于提高復(fù)發(fā)性鼻咽癌患者的生存率，但仍有近 49% 接受再放療的患者出現(xiàn)進(jìn)一步復(fù)發(fā)。這些觀察結(jié)果表明，放射抗性是鼻咽癌局部復(fù)發(fā)的主要原因，并凸顯了闡明放射抗性的分子機(jī)制以及開發(fā)有效放射增敏策略的迫切需求。

HNRNPD 通過抑制體內(nèi)外 GRAMD4 依賴性細(xì)胞凋亡促進(jìn)放射抗性

02

為了確定GRAMD4是否介導(dǎo)HNRNPD驅(qū)動的NPC放射抗性，研究人員在放射抗性的NPC細(xì)胞中恢復(fù)了GRAMD4的表達(dá)，無論是否過表達(dá)HNRNPD。免疫印跡證實(shí)了HK1-R細(xì)胞在照射后HNRNPD和GRAMD4的表達(dá)，并在C666-1-R細(xì)胞中進(jìn)行了平行驗(yàn)證。這些發(fā)現(xiàn)表明GRAMD4是HNRNPD調(diào)控輻射凋亡反應(yīng)的功能下游效應(yīng)因子。

為了在體內(nèi)進(jìn)一步驗(yàn)證這一機(jī)制，研究人員建立了用 GRAMD4 轉(zhuǎn)導(dǎo)的 HK1-R 細(xì)胞的異種移植模型。HNRNPD 過表達(dá)促進(jìn)了腫瘤的放射抗性，而 GRAMD4 的恢復(fù)則很大程度上消除了這種效應(yīng)，導(dǎo)致切除的腫瘤更小、腫瘤生長更慢以及放療后的腫瘤重量更低。組織學(xué)分析進(jìn)一步表明，GRAMD4 的恢復(fù)逆轉(zhuǎn)了體內(nèi) HNRNPD 介導(dǎo)的抗凋亡表型，表現(xiàn)為 Bcl-2 染色減少、裂解的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3 和 TUNEL 陽性增加，而 HNRNPD 和 GRAMD4 染色證實(shí)了所指示的蛋白質(zhì)成功得到了調(diào)節(jié)。在 C666-1-R 異種移植模型中也獲得了類似的結(jié)果，其中盡管 HNRNPD 過表達(dá)，但 GRAMD4 的重新表達(dá)抑制了腫瘤生長并降低了腫瘤重量。生物發(fā)光成像在 HK1-R 和 C666-1-R 模型中進(jìn)一步支持了這些發(fā)現(xiàn)。

本研究主要發(fā)現(xiàn)的概要圖示

這些結(jié)果共同表明，HNRNPD 通過抑制 GRAMD4 依賴性細(xì)胞凋亡來增強(qiáng)鼻咽癌細(xì)胞的放射抗性，并且恢復(fù) GRAMD4 足以抵消由 HNRNPD 驅(qū)動的放射抗性表型。

結(jié)論

03

總之，本研究定義了一個機(jī)制上連貫的軸，其中輻射促進(jìn) HNRNPD 在細(xì)胞質(zhì)中的積累。盡管還需要進(jìn)一步的工作來闡明上游調(diào)控事件、可能的 DNA 損傷反應(yīng)交叉對話以及在更符合臨床的模型中的行為，但目前的研究結(jié)果將 HNRNPD–應(yīng)激顆粒–GRAMD4 軸定義為與應(yīng)激顆粒相關(guān)的后轉(zhuǎn)錄機(jī)制，有助于鼻咽癌的放射抵抗，并且可能是放射增敏的潛在可操作靶點(diǎn)。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202521038

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