CELL | 廣州健康院合作闡明小分子對副黏病毒聚合酶跨屬抑制機制，助力抗相關病毒廣譜藥物開發

副黏病毒目（Paramyxovirales）包含多種重要人類及動物病原體，如麻疹病毒（Measles virus）、小反芻獸疫病毒（Peste des petits ruminants virus）及尼帕病毒（Nipah virus）等。其中，尼帕病毒具有較高致死率和跨種傳播能力，被世界衛生組織列為重點關注的新發傳染病病原之一。然而，目前針對尼帕病毒感染尚缺乏特異性抗病毒藥物，圍繞病毒復制酶開展靶向藥物發現具有重要科學價值與現實意義。

2026年4月27日，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院（以下簡稱“廣州健康院”）、山東大學、中國科學院武漢病毒所，廣州實驗室、廣州醫科大學等單位的研究團隊，在學術期刊Cell上在線發表研究論文“Differential inhibition of Morbillivirus and Henipavirus polymerases by ERDRP-0519 and structure-guided inhibitor optimization”。該研究系統解析了小分子抑制劑ERDRP-0519在麻疹病毒屬以及亨尼帕病毒屬病毒聚合酶中的作用機制，并結合結構與功能信息對抑制劑優化進行了指導。該研究整合冷凍電鏡結構解析、生化細胞實驗、和病毒學驗證，揭示了跨病毒抑制差異的分子基礎，并成功開發出針對尼帕病毒活性更優的新型候選分子。

研究人員發現，ERDRP-0519這一最初針對麻疹病毒開發的小分子抑制劑，除對麻疹病毒及小反芻獸疫病毒等麻疹病毒屬成員具有較強抑制作用外，還可對亨尼帕病毒屬的尼帕病毒產生交叉抑制活性。

結構與機制研究表明，ERDRP-0519能夠結合于麻疹病毒、小反芻獸疫病毒以及尼帕病毒RNA依賴的RNA聚合酶（RdRp）手掌結構域中的一個較為保守的結合口袋。ERDRP-0519 通過占據這一關鍵位置，阻礙 RNA 模板和核苷酸結合聚合酶活性中心，從而抑制病毒 RNA 的合成。

研究還首次揭示，相較于與麻疹病毒屬聚合酶的結合，ERDRP-0519在結合尼帕病毒聚合酶時需要誘導其結合口袋發生更明顯的構象變化，因而可能伴隨更高的能量代價并導致結合親和力下降，這在一定程度上解釋了其對尼帕病毒抑制作用相對較弱的現象。

在上述機制基礎上，研究團隊進一步對ERDRP-0519進行定向優化，獲得了兩種衍生物GL22和G671。兩種新化合物通過引入延伸基團介導跨結構域相互作用，增強了與尼帕病毒聚合酶的結合，同時增加了對RNA 模板及核苷酸結合的空間位阻，從而提升了對尼帕病毒聚合酶的抑制活性。

綜上，該研究系統闡明了ERDRP-0519跨屬抑制副黏病毒聚合酶的分子基礎，揭示了相對保守的聚合酶藥物結合口袋在不同病毒中的精細結構差異及其對抑制效果的影響，并提出了針對該口袋跨病毒差異進行精準優化的藥物設計策略。相關成果為開發針對尼帕病毒等高致病性病毒的聚合酶抑制劑提供了新的候選化合物和設計思路，也為廣譜抗副黏病毒藥物研發提供了基礎。

廣州健康院/廣州醫科大學-廣州健康院聯合生科學院熊曉犁研究員、何俊研究員，山東大學展鵬教授，武漢病毒所裴榮娟研究員，廣州國家實驗室陳新文研究員為本文的共同通訊作者。廣州健康院副研究員薛璐、博士研究生桂嘉誠和潘海內，山東大學副研究員高升華，武漢國家生物安全實驗室實驗師高曉霄，廣州醫科大學博士研究生常添彩為論文的共同第一作者。研究受到伊利諾伊大學芝加哥分校榮立軍教授，ERDRP-0519分子發明人美國喬治亞州立大學生物醫學研究所 Richard K. Plemper 教授等的鼎力合作與支持。

圖 ERDRP-0519對麻疹病毒屬聚合酶的結合親和力高于尼帕病毒聚合酶，其優化衍生物G671通過理性設計的化學骨架延伸形成額外跨結構域相互作用，提升了對尼帕病毒聚合酶的結合能力

本期編輯：ChemLT