Cell:四川大學陳崇等發現腫瘤里竟有“類血腦屏障”！

小細胞肺癌（SCLC）是一種極具侵襲性的神經內分泌惡性腫瘤，對免疫療法的反應不佳，其背后的機制尚不明確。

2026年5月7日，四川大學陳崇、劉玉、納飛飛、張衍團隊和成都中醫藥大學王漫麗團隊在Cell在線發表題為“A blood-brain barrier-like vascular gate limits immunotherapy efficacy in neuroendocrine cancers”的研究論文，該研究發現小細胞肺癌中存在一種類似于血腦屏障的血管閘門（BVG），它與非小細胞肺癌（NSCLC）及其他癌癥不同，由緊密連接的內皮細胞、增厚的基底膜以及密集的周細胞覆蓋構成。從功能上講，這種類似于血腦屏障的血管閘門限制了免疫細胞的浸潤，從而導致小細胞肺癌對免疫療法的耐藥性。

從機制上講，小細胞肺癌的主轉錄因子——achaete-scute家族basic-helix-loop-helix（bHLH）轉錄因子 1（ASCL1）通過調節胰島素樣生長因子結合蛋白 5（IGFBP5）來調控內皮細胞中的 IGF1 信號傳導，從而促進 BVG 的形成。敲除 IGFBP5 或使用 IGF1R 抑制劑 OSI-906 可增強 CD8+T 細胞的浸潤，并與抗 PD1 治療協同作用。此外，ASCL1-IGFBP5-IGF1R 軸以及 BVG 在多種神經內分泌癌癥（NECs）中是保守的。總之，該研究發現，在神經內分泌癌細胞中存在一個此前未被發現的血管控制機制，并提出了新的治療策略，以提高針對這些頑固性癌癥的免疫療法效果。

神經內分泌癌（NEC）較為罕見，但極具侵襲性。這類癌癥具有高度的異質性，而大多數腫瘤會表達一種叫作“achaete-scute 家族basic-helix-loop-helix”（bHLH）轉錄因子 1（ASCL1）的蛋白質，它是神經內分泌分化的關鍵轉錄因子，也是經典型 NEC 分型的診斷標志物。這些腫瘤通常與以免疫抑制為主的腫瘤微環境（TME）相關，該環境的特點是細胞毒性 T 細胞的浸潤極少。

盡管一些免疫療法，如atezolizumab及durvalumab，已被批準用于治療 NEC，特別是小細胞肺癌（SCLC），這是最常見的 NEC 分型之一，但其臨床效果仍然有限。IMpower133 和 CASPIAN 研究表明，atezolizumab及durvalumab（后來獲得美國食品藥品監督管理局批準）使 SCLC 患者的生存期延長了約 2 個月。值得注意的是，回顧性分析表明，經典的 ASCL1+和/或 NEUROD1+的 SCLC 顯示出更差的反應。然而，神經內分泌癌免疫抑制特性背后的機制尚不明確，這極大地阻礙了針對這些致命惡性腫瘤開發有效免疫療法的步伐。

文章模式圖（圖源自Cell）

矛盾的是，小細胞肺癌（SCLC）具有較高的腫瘤突變負荷（TMB），但卻是典型的免疫“荒漠”腫瘤。最近，有新的證據表明，通過異常血管生成形成的腫瘤血管，其結構和功能存在異常，可能對腫瘤微環境（TME）產生深遠影響。盡管腫瘤血管通常組織紊亂、易滲漏且效率低下，但它們能夠有選擇性地調節免疫細胞的進入。例如，內皮細胞可以通過表達黏附分子幫助 T 細胞停止并浸潤。

大腦中的原發性和轉移性腫瘤通常處于免疫抑制狀態，對免疫療法反應不佳，它們具有獨特的血-瘤屏障（BTB），能夠阻止免疫細胞的浸潤。該研究證明了在神經內分泌癌（NECs）中普遍存在前所未有的類似血腦屏障的血管門（BVGs），這可能有助于其免疫排斥特性以及有限的免疫治療反應。

參考消息：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00452-6