Cell |?陳崇/劉玉/王漫麗/納飛飛/張衍合作團隊揭示神經內分泌腫瘤“血腦屏障樣血管門控（BVG）”調控免疫浸潤及治療抵抗的新機制

神經內分泌腫瘤（Neuroendocrine neoplasms,NENs）是一類具有獨特病理特征、且通常預后較差的惡性腫瘤。其中，小細胞肺癌（small cell lung cancer,SCLC）是發病率及惡性程度最高的神經內分泌腫瘤，約占所有肺癌的15%-20%。SCLC進展迅速、轉移早、預后極差，五年生存率不足10%。同時，SCLC也是典型的“冷腫瘤”，對免疫治療響應不佳，但其內在機制尚不明確，臨床上也缺乏有效的增敏治療策略。

2026年5月7日，來自四川大學華西醫院/生物治療全國重點實驗室的陳崇、劉玉、納飛飛、張衍團隊，以及成都中醫藥大學附屬醫院的王漫麗團隊，在Cell雜志在線發表了題為A blood-brain barrier–like vascular gate limits immunotherapy efficacy in neuroendocrine cancers 的研究論文。該研究發現，包括SCLC在內的神經內分泌腫瘤中存在一種特殊的血管結構，該結構是阻礙免疫細胞進入腫瘤組織的關鍵“門控”，靶向該結構可顯著提升免疫治療的療效。

研究團隊發現，SCLC等神經內分泌腫瘤中的血管具有獨特的病理特征：內皮細胞間緊密連接增加、基底膜增厚、周細胞覆蓋致密。這些特征明顯區別于其他類型腫瘤中高滲透性的典型血管結構，反而與中樞神經系統的血腦屏障（blood-brain barrier, BBB）高度相似。更重要的是，該結構能夠有效阻擋T細胞進入腫瘤組織。基于此，團隊將這一新型血管結構命名為“血腦屏障樣血管門控”（blood-brain barrier–like vascular gate,BVG）。

進一步的機制研究表明，SCLC腫瘤細胞通過轉錄因子ASCL1調控分泌蛋白IGFBP5的表達，IGFBP5將IGF1轉運至內皮細胞表面的IGF1受體（IGF1R），從而激活內皮細胞中的IGF1信號通路，促進BVG的形成。因此，靶向ASCL1–IGFBP5–IGF1R軸可破壞BVG結構，增強免疫細胞浸潤。特別值得注意的是，IGF1R抑制劑OSI-906——該藥物在臨床試驗中安全性良好，但單藥對SCLC無效——能夠顯著協同增效免疫治療。

該研究不僅揭示了一種新型腫瘤血管結構BVG及其形成的分子調控機制，也闡明了SCLC等神經內分泌腫瘤免疫治療療效不佳的新原因，為這類惡性腫瘤的臨床干預提供了全新的思路。

自上世紀70年代以來，腫瘤血管研究經歷了從早期的抗血管治療到近年的“血管正常化”治療階段，取得了一定進展。“血管正常化”旨在降低腫瘤血管異常升高的滲透性，從而幫助藥物更好地到達腫瘤內部。而本研究聚焦于神經內分泌腫瘤中BVG結構，并證明破壞該結構可促進免疫細胞浸潤、增敏免疫治療——這一策略與傳統“血管正常化”的思路相反，反而完善和拓展了該領域的理論內涵。

值得一提的是，陳崇-劉玉團隊前期在肺癌免疫治療獲得性耐藥機制研究中發現，腫瘤細胞能夠表達膠原蛋白形成多重物理屏障，阻擋T細胞的浸潤與殺傷（BioArt：）。上述系列成果提示，多種物理屏障在腫瘤病理特征及治療響應中具有重要研究價值。

四川大學華西醫院/生物治療全國重點實驗室王怡勻、鐘艾伶、王博為論文的共同第一作者。四川大學華西醫院/生物治療全國重點實驗室的陳崇教授、劉玉教授、納飛飛教授、張衍教授，以及成都中醫藥大學附屬醫院王漫麗研究員為共同通訊作者。魏于全院士和卞修武院士對該研究提供了重要指導。

原文鏈接：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00452-6

制版人： 十一

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