Science |?IL-22介導(dǎo)的“內(nèi)分泌-微生物”軸決定早期腸道功能

撰文 | 格格

成年腸道的正常功能依賴于免疫、神經(jīng)和內(nèi)分泌三大系統(tǒng)多種細(xì)胞類型的精確協(xié)同，以調(diào)控?cái)z食與消化。然而，在胚胎后發(fā)育階段，這些系統(tǒng)尚未完全成熟，腸道生理如何維持尚不清楚。這一階段個(gè)體開始暴露于外部環(huán)境，并經(jīng)歷微生物群落的定植，這對(duì)腸道上皮、神經(jīng)元和免疫細(xì)胞的成熟至關(guān)重要【1】。以斑馬魚為例，成熟淋巴細(xì)胞在受精后2至3周才出現(xiàn)，而腸道在受精后4天即開始接觸環(huán)境與微生物，提示在免疫系統(tǒng)成熟前可能存在其他細(xì)胞類型參與早期腸道穩(wěn)態(tài)的維持【2】。在成年個(gè)體中，淋巴細(xì)胞來源的IL-22在調(diào)控腸道屏障、組織修復(fù)、代謝及微生物組成方面發(fā)揮關(guān)鍵作用【3】。然而，在淋巴細(xì)胞大量出現(xiàn)之前，腸內(nèi)分泌細(xì)胞已經(jīng)存在并具備功能，這類細(xì)胞在物種間高度保守，通過分泌激素和神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)控腸道運(yùn)動(dòng)等生理過程，且已知微生物群可刺激其信號(hào)釋放。因此，腸內(nèi)分泌細(xì)胞成為調(diào)控發(fā)育早期腸道功能及其與微生物互作的重要候選細(xì)胞類型。

近日，來自法國(guó)巴黎文理研究大學(xué)遺傳學(xué)與發(fā)育生物學(xué)系的Pedro P. Hernandez研究團(tuán)隊(duì)在Science雜志發(fā)表題為IL-22 from enteroendocrine cells promotes early-life gut motility in zebrafish through the microbiota的研究論文，該研究旨在探究生命早期腸道生理的維持機(jī)制，發(fā)現(xiàn)了腸內(nèi)分泌細(xì)胞而非淋巴細(xì)胞來源的IL-22通過調(diào)控微生物群（尤其是乳酸菌）和胃饑餓素表達(dá)來促進(jìn)腸道動(dòng)力的關(guān)鍵作用。

首先，為了明確IL-22在生命早期腸道中的細(xì)胞來源及其誘導(dǎo)機(jī)制，研究人員構(gòu)建了il22:mCherry報(bào)告品系，發(fā)現(xiàn)IL-22表達(dá)于散在的腸道上皮細(xì)胞中，結(jié)合單細(xì)胞RNA測(cè)序數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)，腸內(nèi)分泌細(xì)胞是IL-22的主要來源。通過比較無菌魚與常規(guī)飼養(yǎng)魚，發(fā)現(xiàn)無菌魚中il22 mRNA水平顯著降低，表明微生物群促進(jìn)IL-22的基礎(chǔ)表達(dá)。進(jìn)一步機(jī)制研究表明，腸內(nèi)分泌細(xì)胞高表達(dá)感官通道trpa1b而非ahr，色氨酸代謝物吲哚灌胃可誘導(dǎo)IL-22表達(dá)增加，而Trpa1抑制劑則降低其表達(dá)，提示微生物代謝物通過Trpa1信號(hào)通路誘導(dǎo)腸內(nèi)分泌細(xì)胞中IL-22的表達(dá)。

其次，為了探究IL-22對(duì)幼魚腸道微生物群的影響，研究人員利用CRISPR/Cas9構(gòu)建了il22?/?突變斑馬魚。轉(zhuǎn)錄組分析顯示，il22?/?幼魚中下調(diào)的基因主要富集于細(xì)菌反應(yīng)相關(guān)通路，包括抗菌基因。16S rRNA測(cè)序結(jié)果顯示，il22?/?與野生型幼魚的腸道菌群組成存在顯著差異，其中乳酸菌科豐度降低，而葡萄球菌科和腸桿菌科豐度升高。此外，il22?/?幼魚對(duì)腸道病原體Edwardsiella tarda的感染敏感性增加，表明IL-22在發(fā)育早期通過調(diào)控菌群組成發(fā)揮腸道保護(hù)作用。

再次，為了研究IL-22對(duì)腸神經(jīng)系統(tǒng)和腸道動(dòng)力的影響，研究人員發(fā)現(xiàn)il22?/?幼魚中神經(jīng)和軸突發(fā)育相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)，提示神經(jīng)元功能可能受損。通過活體鈣成像技術(shù)，發(fā)現(xiàn)il22?/?幼魚腸神經(jīng)元鈣活動(dòng)模式異常。進(jìn)一步的功能檢測(cè)表明，il22?/?幼魚的腸道運(yùn)動(dòng)能力和食物轉(zhuǎn)運(yùn)均顯著降低，且這一表型僅限于幼魚階段，成年后即消失。這些結(jié)果說明，腸內(nèi)分泌細(xì)胞來源的IL-22在生命早期特異性調(diào)控腸道動(dòng)力。

最后，為了驗(yàn)證微生物群在IL-22介導(dǎo)的腸道運(yùn)動(dòng)調(diào)控中的作用，研究人員通過共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，il22?/?幼魚與野生型幼魚共培養(yǎng)后，其受損的腸道運(yùn)動(dòng)能力得以恢復(fù)，而將野生型幼魚的培養(yǎng)基轉(zhuǎn)移至il22?/?無菌幼魚中同樣可挽救運(yùn)動(dòng)缺陷，但抗生素處理的培養(yǎng)基則無效，表明活細(xì)菌是關(guān)鍵因素。這些結(jié)果共同證實(shí)，IL-22通過調(diào)控腸道微生物群，在生命早期發(fā)揮促進(jìn)腸道動(dòng)力的關(guān)鍵作用。

總之，該研究發(fā)現(xiàn)了生命早期腸內(nèi)分泌細(xì)胞而非淋巴細(xì)胞來源的IL-22通過微生物代謝物-Trpa1信號(hào)通路調(diào)控腸道菌群（尤其是乳酸菌）進(jìn)而促進(jìn)腸道動(dòng)力的關(guān)鍵機(jī)制，揭示了免疫系統(tǒng)成熟前“內(nèi)分泌-微生物”軸在腸道發(fā)育中的核心作用，為理解早期生命腸道功能建立及相關(guān)發(fā)育性疾病提供了新視角。

science.org/doi/10.1126/science.adr1707

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

1. T. Yatsunenko et al.,Nature486, 222–227 (2012).

2. D. M. Langenau et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.101, 7369–7374 (2004)。

3. J. A. Dudakov, A. M. Hanash, M. R. M. van den Brink,Annu. Rev. Immunol.33, 747–785 (2015).

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