突破“冷腫瘤”壁壘！南京醫科大學第一附屬醫院孫躍明/封益飛/王曉偉團隊無放療新輔助方案在直腸癌治療中展現高病理完全緩解率

近日，針對傳統上對免疫治療不敏感的局部進展期直腸癌（LARC），一項由南京醫科大學第一附屬醫院孫躍明/封益飛/王曉偉團隊主導的II期臨床研究取得了令人鼓舞的突破，研究結果發表在國際知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》。研究首次探索了“全劑量新輔助化療（TNT）聯合PD-1抑制劑與白細胞介素-2（IL-2）”的無放療方案，在微衛星穩定/錯配修復功能正常（MSS/pMMR）型中低位直腸癌患者中，實現了高達42.4%的病理完全緩解（pCR）率，且安全性良好。

研究流程

研究背景：治療“冷腫瘤”的臨床困境

結直腸癌是全球第三大常見癌癥。對于局部進展期直腸癌，新輔助放化療是標準療法，但放療可能帶來腸道、膀胱功能損傷及性功能障礙等長期副作用。更關鍵的是，約85%的直腸癌屬于MSS/pMMR型，腫瘤微環境中免疫細胞浸潤不足，如同“冷腫瘤”，對單一的免疫檢查點抑制劑（如PD-1抗體）反應有限。如何將“冷腫瘤”轉化為“熱腫瘤”，是當前免疫治療領域的核心挑戰。

研究方案：創新策略展現突出療效

病理學腫瘤退縮與影像學最大腫瘤直徑較基線變化的瀑布圖

這項名為PICS的單臂、開放標簽II期研究，創新性地采用了“去放療化”（減法）和“PD-1抗體聯合IL-2”（加法）的雙重策略。研究共納入33例MSS/pMMR型中低位局部進展期直腸癌患者。

• 治療方案：患者接受為期6個周期（每3周為一周期）的卡培他濱+奧沙利鉑（CapOX）化療，并同步聯合PD-1抗體（信迪利單抗）及IL-2皮下注射。

• 核心思路：傳統化療殺傷腫瘤細胞釋放抗原；PD-1抗體解除免疫抑制；IL-2作為免疫刺激因子，可激活和擴增CD8? T細胞、自然殺傷（NK）細胞，并促進促腫瘤的M2型巨噬細胞向抗腫瘤的M1型轉化，三者協同重塑腫瘤免疫微環境。

• 病理完全緩解（pCR）率高：所有33例患者均接受了根治性手術，術后病理顯示，病理完全緩解（pCR）率達到42.4%（14/33）。這意味著近一半的患者在手術標本中已檢測不到活的腫瘤細胞。其余患者均達到部分緩解。

• R0切除率100%：所有手術均實現了R0切除（顯微鏡下切緣陰性），這是根治性手術的關鍵指標。

• 腫瘤顯著退縮：影像學評估顯示，患者腫瘤最大直徑較基線中位縮小了60.7%。

• 初步生存數據積極：在中位隨訪25.5周時，所有患者均未觀察到復發。更長期的隨訪數據顯示，2年無病生存（DFS）率高達90.9%。

pCR組與非pCR組治療期間免疫細胞亞群的變化

良好安全性：避免放療損傷

該方案的安全性特征同樣值得關注：

• 無放療相關損傷：因完全避免了術前放療，患者未出現放射性腸炎、盆腔纖維化等遠期并發癥，為手術保留肛門括約肌功能創造了更好條件。

• 手術并發癥少：術后未發生B/C級吻合口漏或腸梗阻等嚴重手術并發癥。

• 藥物不良反應可管理：最常見的任何級別不良反應為嘔吐（93.9%）。3級不良事件發生率為21.2%，未發生4/5級嚴重不良事件或治療相關死亡。與既往報道的放化療聯合PD-1抗體方案（3-4級不良事件率36%-48.2%）相比，安全性更優。

機制探索：揭示免疫激活的“熱轉變”

研究通過分析患者血液和組織樣本，揭示了療效背后的免疫機制。與未達到pCR的患者相比，達到pCR的患者在接受治療后，其外周血和腫瘤組織內CD8? T細胞、NK細胞顯著擴增，M1型巨噬細胞比例升高，同時腫瘤殺傷性細胞因子水平上升。這直接證實了PD-1抗體聯合IL-2的方案成功激活了全身及腫瘤局部的抗腫瘤免疫應答，實現了將“冷腫瘤”向“熱腫瘤”的轉化。

研究意義與未來展望

這項研究初步證實，對于MSS/pMMR型局部進展期直腸癌，采用卡培他濱+奧沙利鉑化療聯合信迪利單抗及IL-2的無放療新輔助治療方案，可獲得較高的病理完全緩解率和可控的安全性。該策略通過協同激活抗腫瘤免疫，成功挑戰了“冷腫瘤”對免疫治療不敏感的固有認知，為直腸癌的精準免疫治療開辟了一條充滿希望的新路徑。

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02683-8

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