Nat Cell Biol丨王芳/錢(qián)鵬旭/余佳團(tuán)隊(duì)合作揭示NAT10在造血干細(xì)胞穩(wěn)態(tài)調(diào)控中非ac?C依賴(lài)的新機(jī)制

造血干細(xì)胞（HSC）作為研究歷史最早、臨床應(yīng)用最成功的成體干細(xì)胞，每天為機(jī)體提供數(shù)百億以上的血細(xì)胞，也被廣泛用于惡性血液疾病、自身免疫性疾病等的臨床治療。造血干細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)維持，依賴(lài)于一組與HSC自我更新功能（HSC self-renewal）相關(guān)基因的準(zhǔn)確表達(dá)【1, 2】，破解這組基因的調(diào)控機(jī)制，是解析HSC穩(wěn)態(tài)調(diào)控的關(guān)鍵。

基因表達(dá)調(diào)控主要發(fā)生在DNA、RNA、蛋白質(zhì)三個(gè)層面，其中RNA層面的調(diào)控復(fù)雜多變，但其分子基礎(chǔ)多依賴(lài)于RNA結(jié)合蛋白（RBP）與RNA基序（RNA motif）的相互作用【3】。絕大多數(shù)RNA調(diào)控研究是從功能性RBP的角度入手，卻較少關(guān)注RNA motif。而RNA motif實(shí)際是構(gòu)成RNA調(diào)控的基本“語(yǔ)法單元”，它們的組合方式“書(shū)寫(xiě)”出具有特定調(diào)控意義的“指令”，支配了RNA生命周期中幾乎所有層次的調(diào)控精細(xì)性與功能可塑性。因此，理解這些“語(yǔ)法單元”，是破譯RNA調(diào)控“語(yǔ)言”的關(guān)鍵。

2026年5月4日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所王芳教授，聯(lián)合浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院/良渚實(shí)驗(yàn)室錢(qián)鵬旭研究員、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院輸血研究所余佳教授團(tuán)隊(duì)，在Nature Cell Biology雜志上發(fā)表了題為NAT10 maintains stem cell homeostasis by mitigating mRNA decay through an ac4C-independent mechanism 的研究論文。該研究以“RNA motif”為研究切入點(diǎn)，系統(tǒng)分析并鑒定HSC特征性轉(zhuǎn)錄本的獨(dú)特特征：3’UTR較長(zhǎng)，且富含AU-rich elements (ARE motif)，這些ARE對(duì)于HSC essential gene的表達(dá)至關(guān)重要，并被NAT10（N-乙酰轉(zhuǎn)移酶10）特異性識(shí)別。識(shí)別后，NAT10以一種不依賴(lài)于ac4C RNA修飾的方式保護(hù)mRNA穩(wěn)定性，確保其在HSC的正確表達(dá)。該工作為RNA調(diào)控研究提供了一種新思路，即從關(guān)聯(lián)某生物學(xué)過(guò)程的特征性基因的轉(zhuǎn)錄本特征出發(fā)，無(wú)差別地篩選和解析RNA層面的重要調(diào)控因子和調(diào)控規(guī)律。

研究人員首先挖掘和定義了一組HSC 特征性基因，并分析其轉(zhuǎn)錄本特征，發(fā)現(xiàn)HSC essential gene轉(zhuǎn)錄本具有在人和小鼠中的保守特征：3’UTR較長(zhǎng)，且特異性富含ARE motif。特異性刪除這些ARE motif，可造成HSC essential gene的表達(dá)顯著受損。后續(xù)，通過(guò)篩選發(fā)現(xiàn)NAT10是HSC中介導(dǎo)ARE依賴(lài)性RNA調(diào)控的關(guān)鍵因子。為揭示NAT10在HSC中的功能，研究人員構(gòu)建了造血系統(tǒng)特異性基因敲除小鼠模型，發(fā)現(xiàn)Nat10缺失的HSC穩(wěn)態(tài)失衡、異種移植重建能力受到嚴(yán)重?fù)p傷。

研究者進(jìn)一步探究了NAT10在HSC穩(wěn)態(tài)調(diào)控中的具體機(jī)制。考慮到NAT10作為經(jīng)典的RNA ac4C修飾酶【4, 5】，研究人員綜合利用acRIP-seq、eCLIP-seq等組學(xué)方法，揭示了一個(gè)有趣的差異：HSC細(xì)胞中，ac4C修飾主要位于轉(zhuǎn)錄本的5’UTR和CDS區(qū)域，而NAT10結(jié)合位點(diǎn)則富集在3’UTR區(qū)域，且二者較少重合。提示在3’UTR中，NAT10可能具有非依賴(lài)于ac4C修飾的功能。進(jìn)一步聯(lián)合微量細(xì)胞Ribo-seq、mRNA穩(wěn)定性測(cè)序，發(fā)現(xiàn)NAT10通過(guò)識(shí)別ARE直接結(jié)合HSC essential gene轉(zhuǎn)錄本的3’UTR，增加其mRNA穩(wěn)定性。NAT10對(duì)HSC essential gene的調(diào)控不依賴(lài)于其ac4C修飾酶活性。更為有趣的是，蛋白互作組學(xué)數(shù)據(jù)顯示，NAT10與超過(guò)一半的核糖體蛋白特異性互作，且不依賴(lài)于RNA分子的存在。進(jìn)一步地，HSC essential gene轉(zhuǎn)錄本上的NAT10結(jié)合增強(qiáng)，其3’UTR的核糖體密度隨之增加、mRNA半衰期顯著延長(zhǎng)。以上數(shù)據(jù)證明了NAT10通過(guò)識(shí)別ARE將核糖體招募到HSC essential mRNA 3’UTR，從而保護(hù)它們免受降解。

綜上，該研究報(bào)道了NAT10全新的、獨(dú)立于ac4C修飾的生物學(xué)功能。這一發(fā)現(xiàn)豐富了我們對(duì)NAT10分子作用模式的既有認(rèn)識(shí)。此外，它進(jìn)一步佐證了一個(gè)更具普適性的調(diào)控規(guī)律：在復(fù)雜的生命體系中，同一蛋白質(zhì)能夠依據(jù)不同的細(xì)胞環(huán)境或底物場(chǎng)景，切換其效應(yīng)機(jī)制，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)功能上的多樣化與精細(xì)化。更為重要的是，該工作對(duì)于RNA調(diào)控提出了一種研究新范式：從轉(zhuǎn)錄本天然特征（順式RNA motif）出發(fā)，識(shí)別與之互作的反式因子RBP，從而系統(tǒng)揭示某一組特定基因RNA層面的關(guān)鍵調(diào)控機(jī)制。

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所助理研究員李衛(wèi)倩、博士后霍悅、博士生劉譯陽(yáng)和浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士后張召茹為該研究論文的共同第一作者。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所王芳教授、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院/良渚實(shí)驗(yàn)室錢(qián)鵬旭研究員，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院輸血研究所余佳教授為該論文的通訊作者。

https://www.nature.com/articles/s41556-026-01949-1

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

[1]CAIN T L, DERECKA M, MCKINNEY-FREEMAN S. The role of the haematopoietic stem cell niche in development and ageing [J].Nature reviews Molecular cell biology, 2025, 26(1): 32-50.

[2]WILKINSON A C, IGARASHI K J, NAKAUCHI H. Haematopoietic stem cell self-renewal in vivo and ex vivo [J].Nature reviews Genetics, 2020, 21(9): 541-54.

[3]HE S, VALKOV E, CHELOUFI S, et al. The nexus between RNA-binding proteins and their effectors [J].Nature reviews Genetics, 2023, 24(5): 276-94.

[4]ARANGO D, STURGILL D, ALHUSAINI N, et al. Acetylation of Cytidine in mRNA Promotes Translation Efficiency [J].Cell, 2018, 175(7): 1872-86 e24.

[5]ARANGO D, STURGILL D, YANG R, et al. Direct epitranscriptomic regulation of mammalian translation initiation through N4-acetylcytidine [J].Molecular cell, 2022.

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

戰(zhàn)略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權(quán)歸文章作者所有，歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉(zhuǎn)載，作者擁有所有法定權(quán)利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

點(diǎn)擊主頁(yè)推薦活動(dòng)

關(guān)注更多最新活動(dòng)！