【前沿&進展】Med Comm | “結構調控，多點阻斷”——山東大學藥學院展鵬/劉新泳等發現新型高效抗耐藥性HIV衣殼抑制劑

近日，山東大學藥學院展鵬/劉新泳及合作團隊，在國際學術期刊Med Comm（中科院一區，IF：10.7）發表一項新型HIV衣殼抑制劑研究新進展，為開發具有新機制和抗耐藥性的長效抗HIV-1藥物提供了新的候選化合物。

在人類免疫缺陷病毒（HIV）治療領域，盡管聯合抗病毒療法（cART）已經顯著改善了患者的生存狀況，但 耐藥性問題和長期用藥帶來的負擔仍然是亟待解決的關鍵挑戰。因此，開發具有新作用機制、能夠降低耐藥風險且具備良好安全性的抗病毒藥物，仍然具有重要意義。

近年來，HIV-1衣殼蛋白（capsid, CA）逐漸成為藥物研發中的一個重要靶點。與傳統靶向病毒酶的策略不同，衣殼蛋白在病毒生命周期的多個階段發揮核心作用，包括病毒脫殼、逆轉錄、核進入、整合以及后期的組裝和成熟過程。因此，通過調控衣殼結構或其動態變化，可以在多個環節干擾病毒復制，從而實現抗病毒效果。

在這一背景下，團隊在前期研究基礎上（J Med Chem, 2020/2023/2024;J Med Virol. 2022/2024），基于結構生物學信息，設計并合成了一類含有4-喹唑啉酮骨架的苯丙氨酸衍生物。該研究采用結構驅動的藥物設計策略，通過優化分子骨架及取代基，提高化合物與衣殼蛋白關鍵界面的相互作用能力，并嘗試降低對已知耐藥突變的敏感性。

在設計合成的一系列化合物中，代表性分子 IC-2i表現出較為突出的綜合性質。在體外抗病毒實驗中，該化合物對HIV-1表現出較強的抑制活性，其半數有效濃度（EC50）達到亞納摩爾水平（0.65 nM）。同時，表面等離子共振（SPR）實驗表明，該分子與衣殼六聚體具有較高的結合親和力，并表現出較長的結合駐留時間，這一特性通常與藥物的持久作用相關。

從分子設計角度來看，該研究強調了靶向衣殼蛋白保守區域的重要性。通過 選擇突變較少發生的結構界面作為作用位點，可以在一定程度上降低耐藥突變對藥效的影響。此外，分子在結合界面形成的多點相互作用（包括氫鍵、水橋作用以及疏水相互作用）也有助于提高結合穩定性和整體活性。在耐藥性方面，代表性分子IC-2i對部分已知的衣殼抑制劑耐藥突變（如N74D）仍保持一定活性，顯示出一定的抗耐藥性。

機制研究表明，代表性分子IC-2i并不直接抑制病毒的逆轉錄酶活性，而是通過與衣殼蛋白關鍵界面結合，穩定其結構并干擾其在病毒復制早期正常的解離和病毒復制晚期的組裝過程。同時，這些分子還能夠與宿主蛋白（如CPSF6和NUP153）競爭性結合衣殼，從而影響病毒在細胞內的運輸與復制過程。這種以“結構調控”為核心的作用方式，與傳統酶抑制劑存在明顯差異。

此外，藥代動力學研究表明，該類分子具有較為理想的穩定性和體內半衰期， 為其進一步開發為長效制劑提供了可能。

總體而言，這項研究為開發新一代HIV衣殼抑制劑提供了有價值的結構與功能信息。以IC-2i為代表的4-喹唑啉酮類化合物在抗病毒活性、選擇性以及抗耐藥潛力方面均表現出一定優勢，具有進一步優化和深入研究的基礎。

山東大學藥學院展鵬教授、劉新泳教授，德雷賽爾大學Alexej Dick教授和奧克蘭大學David C. Goldstone教授為該論文的共同通訊作者，山東大學藥學院畢業碩士張續杰（現在比利時魯汶大學攻讀博士學位）為論文第一作者，山東大學藥學院為論文第一完成單位。該工作得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金面上項目、青年項目和國際合作項目、山東省杰出青年基金和山東省自然科學基金等項目的資助。

原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mco2.70746