《免疫》：不只是B細(xì)胞的鍋！耶魯大學(xué)顛覆性發(fā)現(xiàn)，殺傷性T細(xì)胞才是狼瘡性腎炎的“幕后推手”丨科學(xué)大發(fā)現(xiàn)

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系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種系統(tǒng)性自身免疫病。

狼瘡最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一是狼瘡性腎炎，影響大多數(shù)患者，且常常進(jìn)展至終末期腎衰竭，需依賴透析或腎移植。

長期以來，狼瘡性腎炎的核心病理機(jī)制被認(rèn)為是B細(xì)胞失耐受、自身抗體的產(chǎn)生，以及免疫復(fù)合物在腎臟的沉積。

然而，臨床數(shù)據(jù)顯示，循環(huán)中的自身抗體往往在癥狀出現(xiàn)數(shù)年前就已存在，卻并不總是導(dǎo)致疾病發(fā)生，而以B細(xì)胞耗竭為主的免疫抑制治療，也僅在不足一半的患者中有效。

更值得關(guān)注的是，臨床預(yù)后最差的指標(biāo)并非免疫復(fù)合物沉積的多少，而是腎臟中免疫細(xì)胞浸潤的程度，尤其是CD8陽性T細(xì)胞，它的存在與腎病進(jìn)展至終末期高度相關(guān)。

那這些CD8陽性T細(xì)胞究竟從哪里來的，與腎損傷又是什么關(guān)系呢？這兩個(gè)問題一直是該領(lǐng)域的核心謎題。

近日，由耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院Joseph Craft領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)，在著名期刊《免疫》上發(fā)表一篇顛覆性研究成果——造成腎臟損傷的罪魁禍?zhǔn)祝瑢?shí)際上是CD8陽性T細(xì)胞。

具體來說，在狼瘡性腎炎中，腎臟浸潤的CD8陽性T細(xì)胞并非在腎臟內(nèi)原位活化，而是起源于腎臟引流淋巴結(jié)中的干細(xì)胞樣CD8陽性T細(xì)胞。這些細(xì)胞經(jīng)歷TCR依賴性、抗原驅(qū)動(dòng)的克隆擴(kuò)增后遷移至腎臟，在局部細(xì)胞因子和CD4陽性T細(xì)胞輔助的協(xié)同作用下，分化為具有細(xì)胞毒功能的效應(yīng)細(xì)胞，從而直接殺傷腎實(shí)質(zhì)細(xì)胞造成組織損傷。

值得注意的是，與腫瘤和慢性感染中的類似程序不同，這些終末分化的CD8陽性T細(xì)胞雖然高表達(dá)免疫檢查點(diǎn)分子，但是它們的效應(yīng)功能卻并未減退。研究人員認(rèn)為，這正是狼瘡腎炎中炎癥持續(xù)無法終止的關(guān)鍵原因之一。

研究首先在狼瘡易感小鼠模型中，系統(tǒng)比較了腎臟、脾臟和腎引流淋巴結(jié)中CD8陽性T細(xì)胞的表型。結(jié)果顯示，腎臟中的CD8陽性T細(xì)胞幾乎全部為效應(yīng)表型，高表達(dá)顆粒酶B，同時(shí)高表達(dá)PD-1/Tim-3（終末分化）以及CD69/CD103（組織駐留記憶）；而在脾臟和引流淋巴結(jié)中則富集表達(dá)TCF-1和Ly108的干細(xì)胞樣細(xì)胞群。

通過抗體耗竭實(shí)驗(yàn)，研究者證明清除CD8陽性T細(xì)胞可以阻止腎損傷進(jìn)展，而這種保護(hù)作用與血清中自身抗體水平無關(guān)，說明CD8陽性T細(xì)胞的損傷機(jī)制獨(dú)立于自身抗體。此外，用PD-1抑制劑治療并不加劇腎損傷，說明這些細(xì)胞雖表達(dá)免疫檢查點(diǎn)分子，效應(yīng)功能卻始終處于激活狀態(tài)。

研究團(tuán)隊(duì)對(duì)腎臟、脾臟和引流淋巴結(jié)的CD8陽性T細(xì)胞，進(jìn)行了同步單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組與染色質(zhì)可及性分析后，研究人員發(fā)現(xiàn)腎臟中的CD8陽性T細(xì)胞起源于腎臟引流淋巴結(jié)的干細(xì)胞樣前體細(xì)胞。干細(xì)胞樣CD8陽性T細(xì)胞從腎引流淋巴結(jié)遷移至腎臟內(nèi)，隨后分化成有殺傷作用的終末CD8陽性T細(xì)胞。

從腎臟CD8陽性T細(xì)胞的克隆特征來看，主要是寡克隆，而且這些高度擴(kuò)增的克隆在引流淋巴結(jié)和脾臟中也能被檢測(cè)到。這表明克隆活化始于引流淋巴結(jié)，隨后經(jīng)歷血液和脾臟的轉(zhuǎn)運(yùn)最終在腎臟中高度擴(kuò)增，說明它們是針對(duì)腎臟特定抗原的特異性反應(yīng)，而非非特異性的旁觀者激活。后續(xù)實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，腎臟CD8陽性T細(xì)胞的克隆擴(kuò)增和分化，是由TCR結(jié)合驅(qū)動(dòng)的。

接下來的問題是，是誰在引導(dǎo)CD8陽性T細(xì)胞的這一系列變化呢？

Craft團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，來自CD4陽性T細(xì)胞（如Tfh細(xì)胞）的IL-21與腎臟局部微環(huán)境中的IL-15發(fā)揮協(xié)同作用，直接驅(qū)動(dòng)干細(xì)胞樣CD8陽性T細(xì)胞表達(dá)顆粒酶B并獲得殺傷性功能。在體內(nèi)阻斷IL-15和IL-21信號(hào)，可顯著抑制腎臟內(nèi)CD8陽性T細(xì)胞向細(xì)胞毒性狀態(tài)的分化，從而減輕腎臟損傷。

對(duì)156例狼瘡性腎炎患者和30例健康供體的腎活檢組織單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析，證實(shí)了同樣的CD8陽性T細(xì)胞分化軌跡。此外，在人類腎臟活檢組織中同樣存在CD4陽性T細(xì)胞分泌IL-21，及非T細(xì)胞來源的IL-15，與CD8陽性T細(xì)胞的交互作用。體外培養(yǎng)患者的CD8陽性T細(xì)胞證實(shí)，IL-15和IL-21能協(xié)同驅(qū)動(dòng)顆粒酶B的表達(dá)，這說明小鼠與人類在IL-15/IL-21驅(qū)動(dòng)的腎臟細(xì)胞毒性發(fā)病機(jī)制上具有高度的相似性。

總的來說，這項(xiàng)研究從根本上改變了我們對(duì)狼瘡性腎炎發(fā)病機(jī)制的認(rèn)知。此前，腎損傷的歸因主要集中于體液免疫（B細(xì)胞）異常；而這個(gè)研究通過嚴(yán)格的功能實(shí)驗(yàn)與多層次組學(xué)分析，首次明確建立了“器官局部CD8陽性T細(xì)胞”的核心致病地位。這個(gè)研究也提醒我們，針對(duì)狼瘡的有效治療可能需要同時(shí)切斷T細(xì)胞與B細(xì)胞的致病軸，而非單獨(dú)清除后者。

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參考文獻(xiàn)：

[1].Al Souz J, Wei Y, Cui C, et al. Organ injury in systemic autoimmunity is mediated by stem-like CD8+ T cells arising from tissue-draining lymph nodes. Immunity. Published online April 20, 2026. doi:10.1016/j.immuni.2026.03.022

本文作者丨BioTalker