奎寧的全合成之路——致敬有機合成大師Gilbert Stork

今天，讓我們按時間順序回顧奎寧全合成歷史上幾個重要的階段，致敬那些杰出的化學家們。不得不提的一位，他是原哥倫比亞大學有機合成泰斗Gilbert Stork教授，他的一生都奉獻給了有機合成實驗，他為我們留下了太多經典，Stork教授從22歲開始涉足奎寧的全合成，歷時半個多世紀，終于在他79歲時完成了夙愿。

圖 1全球瘧疾分布圖（注：顏色越深疫情越嚴重）

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引言

瘧疾（malaria）是一種會感染人類及其他動物的全球性寄生蟲傳染病，其病原瘧原蟲借由蚊子散播，典型癥狀有發燒、畏寒、疲倦、嘔吐和頭痛等。2015年中國藥學家屠呦呦因在研制青蒿素等抗瘧藥方面的卓越貢獻榮獲諾貝爾生理學或醫學獎，盡管瘧疾在中國已不常見，但在非洲中部、南亞、東南亞及拉丁美洲等地區依然流行，其中又以非洲的疫情最甚（圖1）。

第一種對瘧疾有效的治療方式是使用金雞納樹的樹皮，金雞納樹生長于秘魯安第斯山脈的山坡上，原住民將樹皮入酒來治療發燒，后來發現它也能用來治療瘧疾。直到1820年，樹皮中的有效成分奎寧才由法國化學家分離出來。1920年以前，奎寧都是主要的抗瘧藥，隨后其他藥物才陸續開發出來。

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奎寧的故事

西方世界第一次認識奎寧是在17世紀30年代，當時西班牙傳教士留在印加帝國（現在的秘魯）地區，從當地居民那里他們得知從金雞納樹皮中提取的物質可以治療發燒和一些小的疾病，這些疾病后來被定義為瘧疾。關于奎寧還有一則流傳很廣的故事，1638年，時任秘魯總督的西班牙人Chinchon伯爵的夫人患了嚴重的瘧疾，她的印第安侍女負責照料她，侍女在夫人服用的湯藥中加入樹皮粉末幫助夫人恢復了健康。西班牙人從此得知樹皮的秘密，并將其帶回歐洲，后來成為歐洲著名的解熱藥。然而當時的中國卻比較落后，1693年康熙皇帝身患瘧疾，朝廷御醫嘗試了各種辦法都沒用，只好廣求天下良方。后來來自法國的傳教士洪若翰主動獻藥，此藥正是金雞納霜，大臣試服后確有效果，這才讓康熙皇帝服下，很快康熙皇帝就病愈了。康熙為此還賞給他們一間大房子供傳教士們居住，并允許他們在京城傳教。后來曹雪芹的祖父曹寅得了瘧疾，曾向康熙帝索要金雞納霜，康熙非常重視并賜金雞納霜，可惜曹寅沒有等到，藥送到前，已然病逝于揚州。上述幾則故事有些確有史料記載，有些可能只是傳說，但我們不難發現奎寧用于治療瘧疾已有很久的歷史。

圖 2 傳教士洪若翰獻藥康熙皇帝

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奎寧的合成

在整個19世紀，奎寧的需求都遠遠大于供應，主要是獲取大量原材料以及原材料的運輸問題，因為當時可以獲得奎寧的地區頻繁地出現戰亂。也正是那時候，化學家們開始考慮通過實驗室合成解決奎寧的供應問題，然而當時僅有極少數的化學家能夠意識到合成化學的價值并且化學技術也相當匱乏。1856年，英國化學家William Henry Perkin在老師的建議下嘗試利用兩分子N-烯丙基苯甲胺加氧再脫水得到奎寧（圖3），這種“數學化”的路線顯然是過于理想化的。Perkin的嘗試均以失敗告終，卻在這個過程偶然發現了苯胺紫（Mauveine），苯胺紫的發現促進了染料工業的發展也讓Perkin獲得巨大財富。

圖 3 Perkin的奎寧合成設想與苯胺紫

除此之外，法國著名化學家Louis Pasteur曾試圖利用奎寧作為堿來分離外消旋的酒石酸。在這個過程中，Pasteur觀察到將奎寧與硫酸溶液共同作用可以得到一個新的化合物，這個化合物現在稱作奎尼辛（quinotoxine），鑒于當時奎寧的結構還不明確，Pasteur本人也就沒有繼續深入研究?，F在我們知道了反應的歷程（圖4，A），也正是這一反應幫助化學家們逐漸揭開了奎寧結構的神秘“面紗”。1908年，德國化學家Paul Rabe報道了奎寧的正確原子連接順序并在隨后的二十幾年里一直致力于奎寧的全合成。然而當時奎寧的絕對構型仍是未知，立體化學分析也就無從談起。1918年，Rabe以奎尼辛為原料，首先將哌啶環上的氮原子溴化，然后在強堿作用下脫去鹵化氫，最后用鋁粉還原得到奎寧與另外多個異構體的混合物（圖4，B）。

圖 4 Louis Pasteur和Paul Rabe的工作

盡管Rabe沒能實現奎寧的全合成，但其所做的工作卻為后來的人們合成奎寧奠定了基礎。1944年，奎寧全合成的“接力棒”傳到了一位杰出的化學家R. B. Woodward手中，他和學生William von Eggers Doering在哈佛大學實現了奎寧“形式上”的全合成（圖5）。由于Rabe的工作已經證實奎寧可以由奎尼辛轉化而來，Woodward和學生只合成了奎尼辛，因而只能稱之為“形式上”的全合成。Woodward從間羥基苯甲醛出發，經多步反應得到奎尼辛，他們的工作意義非常深遠，影響極大，被化學界譽為近代有機合成里程碑式的成果。

圖 5 R. B. Woodward/Doering的合成路線

然而Woodward的工作仍然缺少了重要的立體控制，直到1970年著名制藥公司羅氏的Milan Uskokovi?采用相似的合成策略，從不同原料出發得到了脫氧奎寧（desoxyquinine），然后再氧化得到奎寧，由于發生在C-9位的氧化是可以立體控制的，因而使奎寧的立體選擇性合成成為可能（圖6）。盡管如此，Milan Uskokovi?得到的奎寧仍然是含有C-8異構體的混合物，原因是沒能實現C-8的立體選擇性。

圖 6 Milan Uskokovi?的合成路線

時間來到21世紀，哥倫比亞大學的Stork組利用新的合成策略，真正意義上實現了奎寧的立體選擇性全合成。Stork采用了與Rabe不同的策略（圖7），即利用SN2烷基化反應關環。進一步分析可發現，如果能選擇性地在C-8位引入直立鍵的氫原子即可解決C-8位的立體化學問題。根據上述設想，需要合成前體亞胺，疊氮通過Staudinger反應生成氮雜葉立德（aza-ylide），隨后和羰基發生氮雜wittig反應（aza-wittig reaction）是一個合成亞胺不錯的方法。最后通過簡單的官能團轉換和切斷得到兩個相對簡單的合成模塊。

圖 7 Stork組對奎寧的逆合成分析

在Perkin最初嘗試合成奎寧的近150年之后，Stork第一次用現代的有機反應得到了合成奎寧環的非環化前體，再巧妙利用疊氮官能團的反應關環構建亞胺中間體，隨后對C=N高選擇性地加氫還原成功解決C-8位的立體中心，然后通過簡單的分子內SN2反應再次關環得到脫氧奎寧，最后通過選擇性氧化得到真正立體選擇性的奎寧（圖8）。

圖 8 Stork的全合成路線

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結語

奎寧的結構相對于某些天然產物分子不算特別復雜，但因其具有多個手性中心而為其全合成帶來一定困難。許多結構更復雜的天然產物在確定結構后，全世界諸多課題組會探索其全合成，往往在幾年時間里就能實現全合成，然而奎寧的全合成之路卻經歷了一個半世紀?？赡茉蚴呛髞淼幕瘜W家們受Rabe的路線影響較大，而通過合成奎尼辛的路線難以進行不對稱合成。從奎寧的全合成史可以看出，有機合成為所有立志于科學事業的人提供了充分發揮聰明才智、大展宏圖的舞臺，Stork教授正是其中杰出代表。

Stork教授最后一篇論文發表在著名期刊Organic Letters上，文章介紹了他對天然產物Germine的全合成研究，經歷39步他還是遺憾沒能得到最終的產物。文章發表之時他已95歲高齡卻仍然奮斗在科研一線，這種精神令人敬佩，也定將激勵后來者。2017年10月21日，Stork教授永遠離開了他摯愛的有機合成崗位，對有機合成事業傾其一生的Stork教授也完美詮釋了“鞠躬盡瘁，死而后已”的內涵，致敬！

參考文獻：

[1] K. C. Nicolaou, Tamsyn Montagnon, Molecules That Changed the World, Wiley, 2008, pp 58-66.

[2] K. C. Nicolaou, S. A. Snyder, Classics in Total Synthesis II, Wiley, 2003, pp 443-462.

[3] G. Stork, D. Niu, A. Fujimoto, etal. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 3239-3242.

[4] 榮國斌, 秦川. 大學化學. 2010, 25(4), pp 36-40.