Cell Rep丨郭德銀/侯盼盼/李春梅團隊揭示抗流感病毒新機制

流感病毒感染宿主細胞后，需要經歷一系列精密而高度協調的步驟，其中 “ 脫殼 ” （ uncoating ）是啟動病毒復制的關鍵環節。在這一過程中，病毒包裹的核糖核蛋白復合體（ vRNP ）從病毒顆粒中釋放，并被轉運進入細胞核，從而啟動病毒基因組復制與轉錄。盡管該過程對于病毒生命周期至關重要，但其調控機制長期以來仍未被完全闡明。

近日 ，廣州實驗室聯合中山大學 和廣州醫科大學 等單位在Cell Reports發表重要研究成果：Ubiquilin1 restricts influenza viral replicationthrough trappingvRNPin the late endosomes，系統揭示了宿主蛋白Ubiquilin1（ UBQLN1 ）通過調控病毒早期關鍵步驟，從源頭阻斷流感病毒復制的全新機制。該研究不僅深化了對流感病毒感染過程的認識，也為開發新型廣譜抗病毒策略提供了重要理論基礎。

該 研究通過系統篩選與功能驗證，首次鑒定 UBQLN1 為一個關鍵的宿主抗 流感 病毒因子。在細胞水平上， UBQLN1 缺失顯著增強流感病毒復制，而其過表達則明顯抑制病毒擴增。在體內實驗中， Ubqln1 敲除小鼠表現出更高的病毒載量、更嚴重的肺組織損傷以及更低的生存率，充分證明 UBQLN1 在抗流感感染中的重要生理功能。機制研究進一步揭示， UBQLN1 通過一種不同于傳統抗病毒途徑的方式發揮作用。傳統抗病毒機制多依賴于降解病毒蛋白或抑制病毒酶活性，而 UBQLN1 則主要通過“空間限制”策略干預病毒生命周期。具體而言， UBQLN1 能夠直接結合病毒 vRNP 復合體，并在 晚期 內體階段阻斷其脫殼過程。研究發現， UBQLN1 通過干擾宿主蛋白 HDAC6 與病毒 M1 蛋白之間的相互作用，抑制病毒外殼解離，從而阻止病毒 vRNP 的釋放。此外 ， UBQLN1 還通過第二重機制進一步增強其抗病毒效應。對于少量成功釋放的 vRNP ， UBQLN1 能夠干擾其與核轉運蛋白 importin 的結合，從而抑制其進入細胞核。這種“雙重封鎖”機制使病毒在復制早期即被有效阻斷，大幅降低感染效率(圖1)。 UBQLN1 并非通過“消滅病毒”，而是通過“限制病毒空間位置”來抑制其復制，提出了“空間性抗病毒調控”的新 理論 。這一機制拓展了人們對宿主抗病毒策略的理解，為探索新的 抗病毒 調控路徑提供了重要啟示。

圖 1 ： UBQLN1 調控流感病毒脫衣殼與 vRNP 入核過程

值得注意的是， UBQLN1 的抗病毒作用具有廣譜性。 該 研究表明，其不僅能夠抑制經典 H1N1 病毒，還對 H3N2 和 H9N2 等多種流感病毒亞型具有顯著抑制作用。這一發現提示， UBQLN1 可能代表一種保守的宿主防御機制，具有開發為廣譜抗流感策略的潛力。從應用角度來看，該研究提出了一種全新的抗病毒干預思路。當前主流抗流感藥物主要靶向病毒自身蛋白，容易因病毒突變而產生耐藥性。而以 UBQLN1 為代表的宿主靶向策略，則通過干預病毒依賴的細胞過程實現抑制，理論上更難產生耐藥，同時具備更廣泛的適用性。此外，由于 UBQLN1 作用于病毒復制的最早階段，其干預可能在感染初期即發揮效果，從而顯著提高治療窗口。 綜上所述，該研究首次揭示 UBQLN1 通過在內體中滯留病毒核糖核蛋白復合體并阻斷其核轉運，從而在病毒復制最早階段實現精準抑制，不僅豐富了流感病毒感染機制的理論體系，也為開發新型宿主靶向抗病毒藥物提供了重要方向。

廣州 國家 實驗室 - 中山大學聯培博士生 鄭碧榮，廣州醫科大學博士后王朝煥和廣州醫科大學冉偉教授 為 該 文的 共同 第一作者， 研究得到中山大學醫學院 張輝教授 、 廣州醫科大學趙金存 教授的支持 ，廣州 國家 實驗室郭德銀教授 、 廣州醫科大學呼吸疾病全國重點實驗室侯盼盼教授 與中山大學醫學院李春梅教授 為 該 文的共同通訊作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117310

制版人：十一

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