JEM |?周潔團(tuán)隊(duì)合作揭示BACH2-PPARγ軸調(diào)控ILC3線粒體代謝新機(jī)制，為IBD精準(zhǔn)干預(yù)提供靶點(diǎn)

炎癥性腸病（Inflammatory Bowel Disease,IBD），包括克羅恩病（Crohn's disease,CD）和潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis,UC），是一類由遺傳易感、環(huán)境因素、腸道菌群紊亂及免疫失調(diào)共同驅(qū)動(dòng)的慢性復(fù)發(fā)性胃腸道炎癥性疾病，全球累及數(shù)百萬患者。3型固有淋巴細(xì)胞（Group 3 Innate Lymphoid Cells,ILC3）作為腸道黏膜固有層的關(guān)鍵免疫組分，通過分泌IL-22和IL-17A等效應(yīng)分子維持上皮屏障完整性和菌群穩(wěn)態(tài)。臨床研究表明，IBD患者腸道ILC3數(shù)量減少及功能受損與疾病進(jìn)展密切相關(guān)，但調(diào)控ILC3穩(wěn)態(tài)的分子機(jī)制仍待闡明。如何有效維持炎癥微環(huán)境中ILC3的代謝適應(yīng)性與效應(yīng)功能，是當(dāng)前IBD免疫治療領(lǐng)域的重要科學(xué)問題。

2026年4月28日，天津醫(yī)科大學(xué)周潔教授與合作者在Journal of Experimental Medicine （JEM）在線發(fā)表研究論文 BACH2 controls ILC3 function via PPARγ-dependent mitochondrial metabolism。該研究系統(tǒng)闡明了轉(zhuǎn)錄因子BACH2作為ILC3細(xì)胞代謝-功能偶聯(lián)的關(guān)鍵調(diào)控節(jié)點(diǎn)，通過直接調(diào)控PPARγ轉(zhuǎn)錄維持線粒體氧化磷酸化（OXPHOS）效率，并證實(shí)PPARγ激動(dòng)劑羅格列酮（rosiglitazone）可逆轉(zhuǎn)BACH2缺陷導(dǎo)致的免疫代謝失衡，為IBD的代謝免疫干預(yù)提供了理論依據(jù)與潛在治療策略。

臨床發(fā)現(xiàn)：BACH2表達(dá)與IBD疾病狀態(tài)負(fù)相關(guān)

研究團(tuán)隊(duì)首先整合IBD患者腸道活檢樣本的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序（scRNA-seq）數(shù)據(jù)與流式細(xì)胞術(shù)分析，發(fā)現(xiàn)相較于健康對(duì)照，活動(dòng)期IBD患者腸道固有層ILC3亞群中BACH2表達(dá)水平顯著下調(diào)。利用Bach2eGFP報(bào)告基因小鼠構(gòu)建的DSS急性結(jié)腸炎模型進(jìn)一步證實(shí)，腸道炎癥微環(huán)境可誘導(dǎo)ILC3細(xì)胞BACH2表達(dá)降低，提示BACH2可能是調(diào)控ILC3功能穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵分子開關(guān)。

功能驗(yàn)證：BACH2維持ILC3抗腸炎效應(yīng)功能

為明確BACH2在ILC3中的細(xì)胞自主性功能，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了ILC3特異性Bach2條件性敲除小鼠（Bach2fl/flRorcCre，簡(jiǎn)稱Bach2ΔRorc）。在DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型中，Bach2ΔRorc小鼠表現(xiàn)出體重丟失加劇、結(jié)腸長(zhǎng)度縮短及組織病理損傷加重等表型，提示ILC3缺失 BACH2導(dǎo)致腸道炎癥失控。深入機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，敲除BACH2顯著抑制ILC3分泌IL-17A和IL-22的能力，并損害其維持上皮屏障功能。通過骨髓移植嵌合體實(shí)驗(yàn)與ILC3過繼轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)，證實(shí)BACH2以細(xì)胞內(nèi)在（cell-intrinsic）方式調(diào)控ILC3效應(yīng)功能，進(jìn)而發(fā)揮黏膜免疫保護(hù)作用。

機(jī)制解析：BACH2-PPARγ-OXPHOS代謝軸的層級(jí)調(diào)控

為揭示BACH2調(diào)控ILC3功能的分子機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)采用SMART-seq2轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)，BACH2缺失導(dǎo)致ILC3細(xì)胞中線粒體功能相關(guān)基因集的富集顯著減少，尤其影響氧化磷酸化（OXPHOS）通路活性。細(xì)胞能量代謝分析進(jìn)一步證實(shí)，BACH2缺陷的ILC3細(xì)胞表現(xiàn)為線粒體數(shù)量減少、膜電位降低、活性氧（ROS）異常堆積及ATP生成效率下降，提示線粒體代謝重編程障礙。

通過染色質(zhì)可及性測(cè)序（ATAC-seq）與靶點(diǎn)切割和標(biāo)簽化測(cè)序（CUT&Tag）的聯(lián)合分析，研究團(tuán)隊(duì)鑒定出BACH2直接結(jié)合在過氧化物酶體增殖物激活受體γ（Pparg）基因的啟動(dòng)子區(qū)域，并通過轉(zhuǎn)錄激活維持PPARγ表達(dá)。功能拯救實(shí)驗(yàn)證實(shí)，過表達(dá)PPARγ可逆轉(zhuǎn)BACH2缺失導(dǎo)致的線粒體OXPHOS缺陷，說明PPARγ是介導(dǎo)BACH2代謝調(diào)控功能的核心效應(yīng)分子。

轉(zhuǎn)化應(yīng)用：靶向PPARγ重編程ILC3代謝干預(yù)IBD

基于上述發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)探索了臨床已獲批的PPARγ激動(dòng)劑羅格列酮（rosiglitazone，一種噻唑烷二酮類降糖藥）對(duì)IBD的治療潛力。結(jié)果表明，羅格列酮處理能夠恢復(fù)Bach2ΔRorc小鼠ILC3的線粒體功能，并顯著提升IL-22分泌水平。在DSS誘導(dǎo)結(jié)腸炎模型中，羅格列酮灌胃給藥能顯著緩解腸道炎癥損傷。關(guān)鍵的是，在ILC3特異性PPARγ敲除（PPARγΔRorc）小鼠中，羅格列酮的保護(hù)效應(yīng)完全消失，證實(shí)羅格列酮通過特異性激活I(lǐng)LC3內(nèi)PPARγ發(fā)揮代謝重塑與免疫調(diào)節(jié)功能，而非通過其他細(xì)胞產(chǎn)生脫靶效應(yīng)。

研究總結(jié)與臨床意義

該研究建立了"轉(zhuǎn)錄調(diào)控-代謝重編程-效應(yīng)功能"的層級(jí)調(diào)控模型，闡明BACH2-PPARγ-OXPHOS軸是維持ILC3細(xì)胞代謝適應(yīng)性與黏膜穩(wěn)態(tài)的核心通路。這不僅揭示了IBD中ILC3功能耗竭的新機(jī)制，更重要的是提出了老藥新用（drug repositioning）策略——通過PPARγ激動(dòng)劑靶向重編程ILC3線粒體代謝，為IBD患者（尤其是BACH2低表達(dá)的亞群）提供了精準(zhǔn)干預(yù)的新方向。

https://doi.org/10.1084/jem.20251918

制版人： 十一

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

戰(zhàn)略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權(quán)歸文章作者所有，歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉(zhuǎn)載，作者擁有所有法定權(quán)利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

點(diǎn)擊主頁推薦活動(dòng)

關(guān)注更多最新活動(dòng)！