Dev?Cell丨繆洪明團隊基于腫瘤FDFT1的“一石二鳥”抗瘤機制及干預策略

巨噬細胞擁有兩把抗瘤“利器”：一是直接吞噬腫瘤細胞，二是釋放促炎因子激活更廣泛的免疫應答。然而，在腫瘤的“馴化”下，大多數腫瘤相關巨噬細胞不僅喪失了這兩種功能，甚至轉而促進腫瘤進展。過去研究往往只聚焦巨噬細胞的一條通路，比如要么研究吞噬、要么研究炎癥極化，尚無研究提出這樣一個科學問題：是否存在一個腫瘤內部的“代謝開關”，協同調控巨噬細胞的兩條抗瘤信號？

2026年4月29日，陸軍軍醫大學繆洪明團隊在Developmental Cell在線發表題為Tumor-intrinsic FDFT1 determines coordinated macrophage anti-tumor immunity的研究論文。該研究綜合應用單細胞轉錄組分析、小鼠遺傳學模型、代謝組學及藥理學篩選，揭示了腫瘤內在法尼基二磷酸法尼基轉移酶1（farnesyl-diphosphate farnesyltransferase 1，FDFT1）作為同時抑制巨噬細胞吞噬和炎癥激活的雙重免疫檢查點，闡明了FDFT1通過分別結合STAT3和CH25H，驅動PD-L1介導的吞噬抑制和25HC介導的炎癥抑制的全新分子機制，為靶向腫瘤代謝-免疫交叉調控、恢復巨噬細胞抗腫瘤功能提供了“一石二鳥”的潛在治療策略。

該研究首先收集了43例結直腸癌患者的單細胞轉錄組數據，分析了腫瘤細胞中不同脂質代謝通路的活性與巨噬細胞功能之間的關系。結果發現，腫瘤細胞的脂質代謝與巨噬細胞的炎癥激活呈負相關，而與吞噬功能的關系則更為復雜，有的代謝通路正相關、有的負相關。這提示可能存在某個關鍵代謝因子同時調控兩種功能。為進一步篩選關鍵靶點，團隊又分析了三個獨立的腫瘤bulk RNA-seq數據集，找到1248個在腫瘤中顯著差異表達的基因，其中多個富集于脂質代謝通路。將單細胞來源的“巨噬細胞功能相關脂質代謝基因”與bulk數據中的差異基因取交集，最終只剩下三個候選分子：Fdft1、Sgle、Dhcr7。通過功能篩選，即分別敲低這三個基因后檢測巨噬細胞的吞噬能力和炎癥因子表達，只有Fdft1的敲低能同時增強吞噬和炎癥反應。至此，FDFT1被鎖定為一個同時抑制巨噬細胞雙重抗腫瘤功能的關鍵因子。

接下來，研究進一步揭示了FDFT1調控雙通路的具體機制。一方面，FDFT1直接結合STAT3，促進后者二聚化、磷酸化和核轉位，上調PD-L1表達，從而抑制巨噬細胞吞噬。另一方面，FDFT1與膽固醇25-羥化酶（CH25H）結合，阻止其降解，促進25-羥基膽固醇（25HC）的分泌。25HC通過LXR/ABC通路抑制NF-κB，從而下調巨噬細胞的炎癥激活。兩條通路互不依賴、并行運作，像一個“雙頭開關”，同時調控巨噬細胞的兩大抗癌功能。

研究者還在臨床樣本中驗證了上述發現：結直腸癌患者的腫瘤組織中FDFT1表達顯著高于癌旁組織，且與STAT3、PD-L1、CH25H表達呈正相關，與患者的預后呈負相關。單細胞和空間轉錄組數據進一步顯示，在FDFT1高表達的腫瘤區域，巨噬細胞的吞噬、激活和抗原提呈功能均明顯受損。

鑒于FDFT1的關鍵作用，靶向它能否成為新的治療策略？研究者通過虛擬篩選，從約3000個小分子中找到了一個化合物——2123（FDFT1-I）。該分子能與FDFT1直接結合，降低其蛋白水平，并抑制下游的STAT3和CH25H信號。在小鼠腫瘤模型中，2123顯著抑制了腫瘤生長，恢復了巨噬細胞的M1樣極化和吞噬功能，并增加了CD8+ T細胞和IFNγ+ T細胞的浸潤。更重要的是，從結直腸癌患者腫瘤組織中消化獲得的單細胞懸液，經2123處理后同樣能恢復M1樣巨噬細胞和活性T細胞的比例，顯示出良好的臨床轉化潛力。

綜上所述，該研究確立了腫瘤內在代謝酶FDFT1作為同時抑制巨噬細胞吞噬功能與炎癥激活的關鍵靶點，揭示了一種基于FDFT1分別結合STAT3和CH25H而協同破壞抗腫瘤免疫的全新機制。這不僅加深了大家對腫瘤代謝重塑免疫微環境的理解，也為靶向巨噬細胞雙重功能、實現“一石二鳥”的癌癥免疫治療策略提供了臨床前證據。

本論文的唯一通訊作者是陸軍軍醫大學繆洪明教授，第一作者為時榮臣博士后、黃玉蘭博士、鄭鵬飛副教授、張大鵬博士后。

原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1534580726001504

招聘信息：陸軍軍醫大學繆洪明教授課題組圍繞腫瘤代謝與微環境、高原缺氧與代謝免疫研究方向，在Cell Stem Cell、Dev Cell、Med、STTT、Nat Commun、Sci Adv等期刊發表論著，長期招聘具有分子細胞生物學、免疫學、生物信息學、高原醫學等背景的博士后及青年人才，歡迎有志青年垂詢。

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