冷”腫瘤化為“熱”腫瘤！河南省腫瘤醫院&鄭州大學附屬腫瘤醫院：HER2陽性癌癥的潛在免疫療法

4月29日，河南省腫瘤醫院&鄭州大學附屬腫瘤醫院研究團隊在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發表了研究論文，題為“C-type lectin domain family 5 member A-mediated activation of macrophages via a bispecific antibody enhances anti-HER2 therapy”，本研究發現在包括原位乳腺癌模型在內的各種同基因模型中，CLEC5A-HER2 雙特異性抗體在抗腫瘤活性方面比單藥治療或單克隆抗體組合更有效。從機制上講，它通過促進巨噬細胞介導的吞噬作用，將腫瘤相關巨噬細胞極化為 M1 樣表型，增強抗原呈遞和 T 細胞募集，將“冷”腫瘤轉化為“熱”腫瘤。這種免疫重塑恢復了 CXCL9/10-CXCR3 軸，增加了 CD8+T 細胞浸潤，減少了調節性 T 細胞，并支持了 T 細胞依賴的抗腫瘤反應。尤其是，與 CTLA-4 和 PD-1 阻斷劑的聯合治療表現出強烈的協同作用，且無明顯毒性。

HER2陽性乳腺癌：治療困境與新策略需求

01

乳腺癌是全球女性中最常見的惡性腫瘤，HER2 陽性乳腺癌因其侵襲性強和預后差而成為臨床上重要的亞型。包括曲妥珠單抗、帕妥珠單抗等單克隆抗體以及抗體藥物偶聯物在內的 HER2 靶向療法徹底改變了治療格局。至關重要的是，許多 HER2 陽性乳腺癌表現出冷/免疫排斥腫瘤微環境（TME），效應 T 細胞浸潤少，髓樣細胞/Treg 抑制作用強。因此，免疫檢查點阻斷（ICB）單藥療法在這一亞型中的療效有限，這凸顯了迫切需要能夠重塑 TME 以恢復抗腫瘤免疫的新策略。

CLEC5A-HER2 免疫檢查點抑制與免疫檢查點抑制的協同抗腫瘤效應

02

鑒于 CLEC5A-HER2 治療增強了 CXCL9-CXCR3 軸，而該軸對于免疫檢查點阻斷（ICB）后的有效抗腫瘤免疫反應是必需的，研究人員接下來探究 CLEC5A-HER2 是否能同樣使腫瘤對 PD-1 抑制產生更強烈的反應。因此，研究人員在更接近天然腫瘤微環境（TME）的原位 4T1-HER2 乳腺脂肪墊模型中評估了 CLEC5A-HER2 與抗 PD-1 抗體的聯合治療。

這種雙重療法同樣顯著增強了抗腫瘤活性，這從腫瘤生長曲線明顯減緩以及最終腫瘤重量顯著降低與任一單藥治療相比可見一斑。鑒于與雙重檢查點阻斷聯合使用時表現出的強大協同作用，研究人員隨后測試了 CLEC5A-HER2、抗 CTLA-4 和抗 PD-1 的三聯療法。這種三重阻斷導致了更為顯著的治療效果，使治療小鼠的腫瘤幾乎完全清除。這些結果表明，CLEC5A-HER2 可與檢查點抑制劑協同作用，重塑免疫抑制性腫瘤微環境。為了評估這種極強的三聯療法的安全性，對體重進行了測量，各治療組均未出現顯著的體重減輕。還進行了組織病理學檢查以確定組織形態，結果顯示各組的心臟、肝臟、脾臟、肺、腎或皮膚均未出現明顯的器官損傷。這些發現進一步通過生化分析得到了證實。各組間血清谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、血尿素氮（BUN）或肌酐水平均無統計學顯著差異，表明聯合治療未導致明顯的肝腎毒性。

CLEC5A 與 HER2 協同作用于免疫檢查點抑制，以增強抗腫瘤效果

總體而言，本研究結果表明，CLEC5A-HER2 與免疫檢查點抑制劑聯合使用具有很強的協同抗腫瘤作用，且毒性很小。從機制上講，這種協同作用與 CLEC5A-HER2 重新編程巨噬細胞并將免疫學上“冷”的腫瘤轉化為 T 細胞炎癥微環境的模型一致，而 CTLA-4 和 PD-1 阻斷則釋放了對 T 細胞的抑制性制動，使腫瘤反應性淋巴細胞能夠大量擴增并發揮效應功能。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/14/4/e014799

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