科學通報 | 暨南大學王攀攀教授團隊/廣州中醫(yī)藥大學林麗珠教授團隊合作開發(fā)工程化外泌體平臺用于三陰性乳腺癌精準基因治療

近日，暨南大學王攀攀教授團隊與廣州中醫(yī)藥大學林麗珠教授團隊在《科學通報》發(fā)表了題為“工程化外泌體通過m6A調控的RPL19 mRNA穩(wěn)定性實現(xiàn)惡性腫瘤精準基因治療”的研究論文。研究構建了一種工程化細胞外泌體（exosome, Exo）平臺，用于靶向遞送m6A甲基轉移酶樣蛋白3（methyltransferase-like 3, METTL3），以重編程RNA表觀遺傳穩(wěn)態(tài)。通過在外泌體表面修飾葉酸（folic acid, FA）配體，該系統(tǒng)能夠特異識別并富集于三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer, TNBC）組織，實現(xiàn)高效而精準的基因遞送。METTL3過表達可有效恢復m6A依賴的RNA降解通路，選擇性降低RPL19 mRNA的穩(wěn)定性，從而在體內外實驗中顯著抑制腫瘤生長。

該遞送系統(tǒng)具有優(yōu)良的生物相容性、極低的脫靶風險及良好的生物安全性，突破了傳統(tǒng)病毒載體和合成載體的主要局限，為基于METTL3的TNBC 靶向治療提供了一種具有廣闊應用前景的新策略。

研究背景

三陰性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中最具侵襲性的亞型之一，以缺乏雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體2（HER2）為特征，約占所有乳腺癌病例的15%。TNBC患者預后較差，易發(fā)生遠處轉移，且目前尚無有效的靶向治療手段，化療（尤其是紫杉類藥物）仍為主要治療方案。然而，耐藥性的出現(xiàn)常常導致治療失敗，亟需探索更有效的治療策略。

近年來，RNA表觀遺傳修飾，尤其是N6-甲基腺苷（m6A）修飾，已成為腫瘤研究的熱點。m6A是真核生物mRNA中最常見的內部修飾形式，在RNA的穩(wěn)定性、剪接、核輸出及翻譯調控等多種代謝過程中發(fā)揮關鍵作用。甲基轉移酶樣蛋白3（METTL3）是m6A甲基化過程中的核心甲基轉移酶，其異常表達與多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關。研究團隊前期發(fā)現(xiàn)，METTL3低表達與TNBC患者的不良預后密切相關，提示METTL3可能作為TNBC治療的潛在靶點。

然而，如何實現(xiàn)METTL3在腫瘤組織中的高效、精準遞送，同時避免對正常組織的非特異性損傷，是臨床轉化面臨的關鍵挑戰(zhàn)。針對這一問題，研究團隊構建了一種基于NHS-PEG-FA修飾的工程化外泌體（FA-Exo）納米遞送平臺。外泌體因其優(yōu)異的生物相容性、低免疫原性和天然的靶向能力，被視為理想的基因遞送載體。通過在外泌體表面修飾葉酸配體，該系統(tǒng)能夠特異性識別并富集于高表達葉酸受體的TNBC組織，實現(xiàn)METTL3 cDNA 質粒的高效遞送。

研究結果

研究結果顯示，F(xiàn)A-Exo在體內外均表現(xiàn)出優(yōu)異的腫瘤靶向能力。小動物活體成像（IVIS）分析表明，經尾靜脈注射后，F(xiàn)A-Exo在腫瘤部位的富集效率顯著高于未修飾的外泌體，且在注射后72 h仍保持較高的熒光信號，而肝臟、脾臟等非靶器官的非特異性蓄積則顯著降低。進一步的冷凍組織切片免疫熒光分析證實，F(xiàn)A-Exo在腫瘤組織中的聚集程度明顯增強。

在體外實驗中，METTL3+FA-Exo可被TNBC細胞高效攝取，顯著上調METTL3表達，并通過恢復m6A依賴的RNA降解通路，有效抑制腫瘤細胞的增殖與遷移，誘導細胞凋亡。機制研究表明，METTL3過表達可顯著提升RPL19 mRNA的m6A修飾水平，加速其降解，而不影響其剪接或核質轉運。RPL19敲低實驗進一步驗證了其在細胞增殖與凋亡調控中的關鍵作用（圖1）。

圖1. 敲低RPL19誘導凋亡并抑制增殖

在體內抗腫瘤療效評估中，METTL3+FA-Exo處理可顯著抑制荷瘤小鼠的腫瘤生長，腫瘤體積與重量均明顯低于對照組。免疫熒光染色顯示，該組腫瘤組織中METTL3表達上調，細胞增殖標志物Ki-67的熒光強度明顯降低，RPL19蛋白表達亦呈下調趨勢。安全性評估表明，METTL3+FA-Exo未引起明顯的心、肝、腎毒性，血清生化指標（ALT、AST、Cre、Urea）均處于正常范圍，具有良好的生物安全性。

結論與展望

綜上，研究構建了一種基于葉酸修飾的工程化外泌體平臺，實現(xiàn)了METTL3在TNBC組織中的高效、精準遞送。通過恢復m6A依賴性RNA降解通路、降低RPL19 mRNA穩(wěn)定性，該系統(tǒng)在體內外均表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤效果，同時具備良好的生物安全性與低脫靶風險。該研究不僅為基于m6A等表觀遺傳調控因子的腫瘤精準治療提供了新思路，也為外泌體基因遞送載體的臨床轉化及癌癥治療策略的拓展奠定了基礎。

本研究由暨南大學王攀攀教授、張榮華教授與廣州中醫(yī)藥大學林麗珠教授共同擔任通訊作者。廣州中醫(yī)藥大學在站博士后李艷和暨南大學藥學院博士羅冰潔為本文共同第一作者，對本文作出同等貢獻。合作者還包括廣州中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院陳穗芳、鄒嘉儀，暨南大學腫瘤研究所楚曉東博士、張玉玲，以及暨南大學藥學院李玲玉。

本研究得到了國家自然科學基金(81603342)、國家中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新中心重點病種(09005651020)、中國博士后科學基金(2025M783962)、廣東省基礎與應用基礎研究基金(2022A1515012641, 2024A1515012948)、廣州市科技計劃項目(2024A03J0154, 2023B01J1004, 2023A03J0617)、暨南大學附屬第一醫(yī)院臨床前沿新技術項目(JNU1AF-CFTP-2022-a01232)和Fund of State Key Laboratory of Bioactive Molecules and Druggability Assessment to Wang Panpan 的資助。

文章信息

李艷，羅冰潔，陳穗芳，等.工程化外泌體通過m6A調控的RPL19 mRNA穩(wěn)定性實現(xiàn)惡性腫瘤精準基因治療. 科學通報, 2026.

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