Immunity丨張澤民團(tuán)隊在揭示 SPP1??TAMs?導(dǎo)致ICB治療抵抗新機(jī)制，并為 SPP1 靶向治療提供新思路

近年來，SPP1?腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（SPP1?TAMs）已成為腫瘤免疫研究中的熱點(diǎn)靶點(diǎn)。大量臨床前研究表明，這類巨噬細(xì)胞廣泛富集于腫瘤組織，與免疫抑制、T細(xì)胞功能障礙和免疫治療耐受密切相關(guān)，因此被認(rèn)為是極具潛力的治療切入點(diǎn)【1, 2】。

然而，與基礎(chǔ)研究的持續(xù)升溫形成鮮明對比的是，圍繞 SPP1 的臨床轉(zhuǎn)化和工業(yè)界開發(fā)始終相對冷淡。此前，基于抗體中和 SPP1 的臨床嘗試并未取得理想療效【3】，這也讓領(lǐng)域內(nèi)一直存在一個關(guān)鍵問題：SPP1 到底是不是一個真正可成藥的靶點(diǎn)？

2026年4月27日，張澤民團(tuán)隊在Immunity發(fā)表題為An SPP1-SOCS1 pathway constrains interferon responses in tumor-associated macrophages and shapes an immunosuppressive tumor immune microenvironment的研究論文，系統(tǒng)回答了這一問題，并為靶向 SPP1 提供了全新的機(jī)制解釋和治療路徑。

研究首先通過整合多癌種單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)， SPP1 ? TAMs 是腫瘤組織中顯著富集的一類免疫抑制性巨噬細(xì)胞亞群，并且在多種腫瘤中與免疫治療不應(yīng)答密切相關(guān)。進(jìn)一步在多種小鼠腫瘤模型中，團(tuán)隊證明：在 TAMs 中敲除 Spp1 可顯著抑制腫瘤生長、延長生存，并增強(qiáng)抗 PD-L1 治療效果。這一過程中，腫瘤微環(huán)境被明顯重塑：Treg 減少， IFNγ ? CD4 ? T 細(xì)胞和 GZMB ? CD8 ? T 細(xì)胞增加，整個腫瘤組織的干擾素刺激基因（ISGs）表達(dá)被廣泛激活。

更重要的是，這項研究揭示了一個此前被忽視的關(guān)鍵機(jī)制：真正發(fā)揮重要作用的，并不只是胞外分泌的SPP1，而是 TAM 胞內(nèi)的 SPP1。研究發(fā)現(xiàn)，胞內(nèi) SPP1 可與 E3 泛素連接酶 TRIM21 結(jié)合，競爭性影響其對 SOCS1 的泛素化，從而維持 SOCS1 對 IFNγ –STAT1–ISG 通路的負(fù)反饋抑制。換句話說，胞內(nèi) SPP1 在 TAMs 中像一個“分子緩沖器”，持續(xù)壓低干擾素信號，限制巨噬細(xì)胞向炎癥性、抗腫瘤狀態(tài)轉(zhuǎn)變。 這也部分解釋了為什么過去單純依賴抗體中和胞外SPP1 的策略難以獲得理想效果：抗體根本無法觸及胞內(nèi) SPP1 這一關(guān)鍵功能區(qū)室。

研究還發(fā)現(xiàn)了另一個長期以來被忽略、卻對藥物開發(fā)極為關(guān)鍵的問題： SPP1 在 TAMs 中的表達(dá)量極高，甚至高于常見內(nèi)參基因 GAPDH 和 ACTB。 這意味著，想要在 TAMs 中真正實(shí)現(xiàn)有效的 SPP1 抑制，并不是一件容易的事。傳統(tǒng)藥物往往很難在短時間內(nèi)達(dá)到足夠的覆蓋水平，而這也進(jìn)一步增加了靶向 SPP1 的難度。

針對這一難題，團(tuán)隊進(jìn)一步開發(fā)并驗證了LNP 遞送化學(xué)修飾 siRNA 靶向 SPP1 的策略。該策略具有多重優(yōu)勢： 一方面， siRNA 可以直接作用于胞內(nèi) SPP1 轉(zhuǎn)錄本，從而覆蓋抗體無法進(jìn)入的功能區(qū)室； 另一方面， LNP 易于被巨噬細(xì)胞攝取，而化學(xué)修飾 siRNA 具有更好的穩(wěn)定性和體內(nèi)持續(xù)性，可通過重復(fù)給藥在 TAMs 內(nèi)逐步累積，從而實(shí)現(xiàn)對高表達(dá) SPP1 的有效沉默。研究結(jié)果顯示，這一策略不僅能夠單獨(dú)抑制腫瘤生長，還可進(jìn)一步增強(qiáng)抗 PD-L1 治療效果，為靶向 SPP1 開辟了更具臨床可行性的方向。

重慶醫(yī)科大學(xué)張澤民院士，北京大學(xué)朱琳楠副研究員為本文共同通訊作者，重慶醫(yī)科大學(xué)孫良展副教授，北京師范大學(xué)楚曉菁講師為本文共同第一作者。重慶醫(yī)科大學(xué)孔婷婷、陳曦睿、茹佳寧等對本文亦 有重要貢獻(xiàn) 。

原文鏈接：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(26)00141-X

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

1. Henriques, A., et al., TGF-β builds a dual immune barrier in colorectal cancer by impairing T cell recruitment and instructing immunosuppressive SPP1(+) macrophages.Nat Genet,2025. 57 (12): p. 3050-3065.

2. Lyu, A., et al., Evolution of myeloid-mediated immunotherapy resistance in prostate cancer.Nature, 2025. 637 (8048): p. 1207-1217.

3. Boumans, M.J., et al., Safety, tolerability, pharmacokinetics, pharmacodynamics and efficacy of the monoclonal antibody ASK8007 blocking osteopontin in patients with rheumatoid arthritis: a randomised, placebo controlled, proof-of-concept study.Ann Rheum Dis, 2012. 71 (2): p. 180-5.

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