CMI丨韓為東/聶晶團(tuán)隊(duì)破解CD30“糖衣屏障”，Eliglustat“去糖”增敏淋巴瘤免疫治療

CAR-T 細(xì)胞療法在 B 細(xì)胞腫瘤中取得突破性進(jìn)展，但在經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（ cHL ）等 CD30 陽性淋巴瘤中，靶向 CD30 的 CAR-T 治療療效仍不理想。以往研究多聚焦于優(yōu)化 CAR 結(jié)構(gòu)、改進(jìn)制備流程或調(diào)整預(yù)處理方案等 “ 外部 ” 因素，腫瘤細(xì)胞自身的 “ 內(nèi)部 ” 抵抗機(jī)制有待闡明。

近日，解放軍總醫(yī)院韓為東/聶晶團(tuán)隊(duì)在Cellular & Molecular Immunology期刊發(fā)表題為Inhibition of Glycosphingolipid Synthesis Overcomes the Steric Hindrance of CD30 N-Glycan to Augment CD30-targeted Immunotherapeutic Efficacy研究論文。 該研究揭示了CD30分子表面N-糖基化是阻礙CAR-T細(xì)胞識(shí)別和殺傷的關(guān)鍵“屏障”，并提出聯(lián)合已上市藥物Eliglustat“修剪”糖鏈，可顯著提升靶向CD30免疫治療的抗瘤效能，“去糖增敏”策略為克服腫瘤免疫逃逸提供了新思路。

發(fā)現(xiàn)之一： CD30 的 N- 糖基化 “ 保護(hù)盾 ”

研究團(tuán)隊(duì)首先證實(shí)， cHL 細(xì)胞表面 CD30 分子 在 第 101 位和第 276 位天冬酰胺殘基上存在 N- 糖基化修飾 。 這些糖鏈雖不影響腫瘤細(xì)胞增殖與凋亡，但有助于維持 CD30 蛋白的穩(wěn)定性。更重要的是， CD30 胞外的糖鏈通過形成空間位阻，顯著降低 了 靶向 CD30 的 CAR-T 細(xì)胞與 CD30 靶點(diǎn)的結(jié)合親和力。

發(fā)現(xiàn)之二： 去除 “ 糖衣 ” 增強(qiáng) CAR-T 細(xì)胞殺傷效能

研究顯示，與表達(dá)野生型 CD30 的腫瘤細(xì)胞相比，表達(dá)去糖基化 CD30 （ 2NQ ）突變體的腫瘤細(xì)胞盡管表面 CD30 蛋白水平較低，卻能更有效地被 CAR-T 細(xì)胞識(shí)別并促進(jìn)其活化，進(jìn)而使 CAR-T 細(xì)胞對該突變株的殺傷效能顯著提升。

發(fā)現(xiàn)之三： 老藥新用 ——Eliglustat“ 修剪 ” 糖鏈，實(shí)現(xiàn)免疫增敏

鑒于傳統(tǒng) N- 糖基化抑制劑臨床毒副作用較大，研究團(tuán)隊(duì)另辟蹊徑，采用了 FDA 已批準(zhǔn)的藥物 Eliglustat （依利格魯司特）。該藥原本用于治療戈謝病，是一種糖鞘脂合成抑制劑。實(shí)驗(yàn)表明，低劑量 Eliglustat 能夠選擇性 地 “ 修剪 ” 掉 CD30 糖鏈末端的唾液酸， “ 去唾液酸化 ” 后 的 CD30 更易被 CAR-T 細(xì)胞識(shí)別。在此條件下， CAR-T 細(xì)胞的殺傷率可提升至與完全去除糖鏈相當(dāng)?shù)乃健?在 cHL 移植瘤小鼠模型中， Eliglustat 聯(lián)合 CD30 CAR-T 細(xì)胞表現(xiàn) 出 更強(qiáng)的腫瘤控制能力 ，且未產(chǎn)生額外毒性。

發(fā)現(xiàn)之四：聯(lián)合策略拓展至 抗體偶聯(lián)藥物

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，這一聯(lián)合策略的應(yīng)用范圍不僅限于 CAR-T 療法，同樣適用于靶向 CD30 的抗體偶聯(lián)藥物 —— 維布妥昔單抗（ BV ）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，經(jīng) Eliglustat 預(yù)處理后， BV 對 CD30 陽性淋巴瘤細(xì)胞的殺傷效能顯著增強(qiáng)，該協(xié)同效應(yīng)在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)小鼠模型中均得到驗(yàn)證。

該研究揭示 CD30 蛋白 N- 糖基化是限制 CD30 靶向免疫治療療效的腫瘤內(nèi)在抵抗機(jī)制，并提出一種 “ 抑制糖鞘脂合成 - 表面糖蛋白重塑 - 免疫治療增效 ” 的新型治療范式。通過使用已上市藥物 Eliglustat ，該策略具有較高的臨床轉(zhuǎn)化潛力。研究團(tuán)隊(duì) 將 進(jìn)一步開展臨床試驗(yàn)，以驗(yàn)證該組合療法在復(fù)發(fā) / 難治性 CD30 陽性淋巴瘤患者中的安全性和有效性。

該論文由解放軍總醫(yī)院韓為東教授和聶晶教授共同擔(dān)任通訊作者，潘玉婷和常怡欣為共同第一作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41423-026-01421-y

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權(quán)歸文章作者所有，歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉(zhuǎn)載，作者擁有所有法定權(quán)利，違者必究。