別讓遺忘偷走愛！山一大二附院徐玉振等揭示“運(yùn)動+營養(yǎng)”幫您守住記憶

阿爾茨海默病（老年癡呆）不只是記性變差，還和大腦里的“能量工廠”出問題、慢性發(fā)炎有關(guān)。科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，一種叫泛酸（維生素B5）的營養(yǎng)素在患者血液里明顯偏低，而它正是維持大腦能量和神經(jīng)健康的關(guān)鍵“燃料”。

基于此，山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院徐玉振教授等研究團(tuán)隊(duì)在《Journal of Controlled Release》雜志發(fā)表了“Pantothenate-encapsulated liposomes combined with exercise for effective inhibition of CRM1-mediated PKM2 translocation in Alzheimer’s therapy”揭示了泛酸封裝脂質(zhì)體聯(lián)合運(yùn)動有效抑制CRM1介導(dǎo)的PKM2轉(zhuǎn)運(yùn)在阿爾茨海默病治療中的應(yīng)用。

本研究通過孟德爾隨機(jī)化分析發(fā)現(xiàn)，提高泛酸水平可顯著降低AD風(fēng)險。作者進(jìn)一步開發(fā)了脂質(zhì)體包裹的泛酸納米顆粒（Pan@TRF@Liposome NPs），靶向抑制CRM1介導(dǎo)的PKM2核轉(zhuǎn)運(yùn)這一AD關(guān)鍵病理機(jī)制。該納米顆粒具有良好生物相容性，無肝腎毒性，能有效減輕神經(jīng)炎癥與神經(jīng)元凋亡。在AD模型中，聯(lián)合運(yùn)動干預(yù)與納米顆粒治療顯著優(yōu)于單一療法，協(xié)同改善認(rèn)知功能和神經(jīng)行為表現(xiàn)。研究揭示了一種“納米藥物+生活方式”雙模策略，為AD治療提供了安全、高效的新路徑。

圖一 運(yùn)動期間代謝變化的綜合分析及其與癡呆的關(guān)聯(lián)，以及泛酸與CRM1的分子對接研究

本研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動可顯著重塑循環(huán)代謝物譜，在588種檢測代謝物中，85%在運(yùn)動后發(fā)生顯著變化，其中81種與已知的“運(yùn)動關(guān)鍵代謝物”重疊。值得注意的是，這些上調(diào)的代謝物與AD患者體內(nèi)下調(diào)的代謝物存在顯著交集，尤其是泛酸（維生素B5），其在AD患者血液中明顯減少。

通過孟德爾隨機(jī)化分析（基于21個泛酸相關(guān)基因變異），研究首次提供了因果證據(jù)：提高泛酸水平可顯著降低AD風(fēng)險且結(jié)果經(jīng)多種敏感性檢驗(yàn)驗(yàn)證，穩(wěn)健可靠。

分子對接與100納秒分子動力學(xué)模擬顯示，泛酸能穩(wěn)定結(jié)合AD關(guān)鍵靶點(diǎn)CRM1，主要通過與GLU-428和PRO-427等殘基形成氫鍵及靜電作用，抑制CRM1介導(dǎo)的PKM2核轉(zhuǎn)運(yùn)，從而可能減輕神經(jīng)炎癥與神經(jīng)元損傷。此外，盡管老年人腸道菌群仍可合成泛酸，但吸收效率下降可能導(dǎo)致血中不足；而運(yùn)動可能通過促進(jìn)其釋放、合成或吸收，提升循環(huán)泛酸水平。

圖二 靶向抑制PKM2核轉(zhuǎn)運(yùn)，緩解AD神經(jīng)炎癥

血腦屏障作為大腦的“守門人”雖能保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，卻也嚴(yán)重阻礙了藥物入腦，成為AD治療的一大障礙。為此，作者開發(fā)了一種新型納米藥物泛酸@轉(zhuǎn)鐵蛋白@脂質(zhì)體（Pan@TRF@Liposome）并在Transwell模型中證實(shí)其能有效穿越血腦屏障，成功進(jìn)入小膠質(zhì)細(xì)胞（BV2）內(nèi)部，展現(xiàn)出良好的腦靶向能力。

研究聚焦于PKM2蛋白，它在運(yùn)動、衰老及神經(jīng)退行性疾病中起關(guān)鍵作用，一旦被CRM1蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核，便會加劇神經(jīng)炎癥和損傷。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Aβ可激活小膠質(zhì)細(xì)胞，但并不改變CRM1或PKM2的總體表達(dá)水平；而Pan@TRF@Liposome能顯著抑制PKM2的核轉(zhuǎn)運(yùn)，這一效果通過Western blot和免疫熒光得到驗(yàn)證。

更重要的是，該作用依賴于CRM1：當(dāng)CRM1被人為過表達(dá)時，納米顆粒對PKM2核轉(zhuǎn)運(yùn)的抑制及其對神經(jīng)元凋亡的保護(hù)作用均被逆轉(zhuǎn)，表明其療效正是通過調(diào)控CRM1介導(dǎo)的PKM2核定位實(shí)現(xiàn)的。

圖三 泛酸@轉(zhuǎn)鐵蛋白@脂質(zhì)體納米顆粒在動物模型中調(diào)節(jié)病理生理和行為學(xué)方面的功效

在行為學(xué)測試中，各組小鼠的游泳速度和距離無明顯差異，說明泛酸@轉(zhuǎn)鐵蛋白@脂質(zhì)體納米顆粒不影響運(yùn)動能力。但在認(rèn)知評估（如Morris水迷宮、T迷宮（）和曠場實(shí)驗(yàn)（）中，經(jīng)該納米藥物治療的APP/PS1小鼠表現(xiàn)出更強(qiáng)的學(xué)習(xí)與記憶能力，能更快找到隱藏平臺，且在記憶保留階段穿越原平臺位置的次數(shù)更多、軌跡更精準(zhǔn)。

體內(nèi)成像顯示，納米顆粒在注射48小時后成功進(jìn)入大腦；腦組織染色也證實(shí)其促進(jìn)了神經(jīng)元標(biāo)志物（如NeuN、BDNF）的表達(dá)。同時，ELISA和蛋白分析表明，該治療顯著降低了腦內(nèi)炎癥因子（TNF-α、IL-6、IL-1β）以及阿爾茨海默病關(guān)鍵致病蛋白（BACE1、sAPPβ）的水平，而有益的sAPPα則增加。

此外，規(guī)律運(yùn)動本身也能減輕炎癥、降低BACE1/sAPPβ、提升sAPPα，而納米藥物與運(yùn)動聯(lián)合效果更佳。

總結(jié)

作者的研究為運(yùn)動和泛酸@轉(zhuǎn)鐵蛋白@脂質(zhì)體納米顆粒如何協(xié)同影響AD的代謝和神經(jīng)炎癥提供了新視角，為制定針對AD的綜合治療策略奠定了理論基礎(chǔ)。未來的工作應(yīng)進(jìn)一步驗(yàn)證這些發(fā)現(xiàn)的臨床潛力并探索優(yōu)化這些策略以實(shí)現(xiàn)最佳治療效果。

文章來源：

https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2024.07.010

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