Cell Rep丨華中科技大學(xué)孫宇團(tuán)隊(duì)揭示新冠病毒可直接感染內(nèi)耳致聽力損傷

2019冠狀病毒病（COVID-19）是由SARS?CoV?2病毒感染引起。人群流行病學(xué)研究顯示，SARS?CoV?2 感染與突發(fā)性感音神經(jīng)性耳聾（SSNHL）存在關(guān)聯(lián)。Kim等研究者的研究指出，青壯年在感染SARS?CoV?2后出現(xiàn)聽力損失與突發(fā)性感音神經(jīng)性耳聾的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。這類聽力損傷的發(fā)生可能與SARS?CoV?2 病毒對(duì)聽覺系統(tǒng)的損害相關(guān)。部分感染SARS?CoV?2患者的聽力損失會(huì)發(fā)展為永久性耳聾，該癥狀可被視為 “長期新冠”（Long COVID）的表型，即SARS?CoV?2感染后急性期后遺癥的范疇。在臨床實(shí)踐中，針對(duì)SARS?CoV?2感染相關(guān)聽力損失，通常沿用突發(fā)性耳聾的治療方案，即使用糖皮質(zhì)激素以減輕內(nèi)耳炎癥反應(yīng)。然而，這類治療的效果并不理想。因此，深入探索SARS?CoV?2感染對(duì)內(nèi)耳的影響及其潛在機(jī)制具有至關(guān)重要的意義。

SARS?CoV?2感染可造成多組織損傷，相關(guān)機(jī)制已在小鼠模型中得到廣泛研究。肺是SARS?CoV?2主要的靶器官。研究表明，SARS?CoV?2病毒刺突蛋白（Spike）可與人體血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（hACE2）結(jié)合，介導(dǎo)病毒進(jìn)入Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞。病毒進(jìn)入細(xì)胞后激活Ⅰ型干擾素信號(hào)通路，伴隨肺部單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞與活化T細(xì)胞大量浸潤，肺組織中促炎細(xì)胞因子與趨化因子水平顯著升高，最終引發(fā)嚴(yán)重間質(zhì)性肺炎與肺實(shí)變。另有研究顯示，在感染動(dòng)物腦組織中可穩(wěn)定檢測到SARS?CoV?2 RNA，提示病毒可在肺外組織如中樞神經(jīng)系統(tǒng)中復(fù)制。但基于hACE2-轉(zhuǎn)基因小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，肺部感染后會(huì)出現(xiàn)腦微血管損傷，而腦內(nèi)病毒載量相對(duì)較低。這表明，腦部損傷更可能源于病毒感染引發(fā)的全身性炎癥反應(yīng)，間接破壞血腦屏障并加重神經(jīng)炎癥，而非病毒經(jīng)血行途徑直接侵入神經(jīng)系統(tǒng)。

近期研究表明，在奧密克戎變異株感染后繼發(fā)分泌性中耳炎患者的中耳積液中，可檢測到SARS?CoV?2；并且病毒可在中耳積液中長期滯留。但截至目前，尚無研究證實(shí) SARS?CoV?2能否感染內(nèi)耳，其感染途徑尚未闡明。

近日，華中科技大學(xué)孫宇唯一通訊在Cell Reports在線發(fā)表題為SARS-CoV-2 directly infects the inner ear and causes hearing dysfunction的研究論文。使用4種SARS-CoV-2毒株（原始株、Delta株、BA.1株和BA.2株）對(duì)K18-ACE2小鼠進(jìn)行鼻內(nèi)感染，證實(shí)：新冠病毒（SARS-CoV-2）可直接入侵內(nèi)耳，靶向損傷螺旋神經(jīng)節(jié)（SGNs），并通過刺突蛋白介導(dǎo)的應(yīng)激顆粒調(diào)控異常而非炎癥通路導(dǎo)致SGNs細(xì)胞凋亡，最終引起聽力障礙，為新冠相關(guān)聽力損失的臨床治療提供關(guān)鍵理論依據(jù)。

實(shí)驗(yàn)選用原始株、Delta、BA.1、BA.2四種SARS?CoV?2毒株，經(jīng)鼻感染 K18?ACE2小鼠，5 天即可在內(nèi)耳耳蝸組織中檢測到高載量SARS?CoV?2病毒 RNA 和病毒衣殼蛋白（Spike、NP） ，證明SARS?CoV?2可直接侵入內(nèi)耳并高效復(fù)制。SARS?CoV?2病毒特異性靶向耳蝸SGNs，造成神經(jīng)細(xì)胞變性、數(shù)量顯著減少；內(nèi)耳毛細(xì)胞、血管紋等結(jié)構(gòu)無明顯損傷，損傷模式高度特異。內(nèi)耳未檢測到 IL?6、IL?2 等炎癥因子顯著升高， 未觀察到炎癥因子風(fēng)暴 。SARS?CoV?2 病毒感染 SGNs 后，過表達(dá)Spike進(jìn)而抑制mTOR信號(hào)通路，mTOR抑制因子Deptor上調(diào)、mTOR復(fù)合物組分Rictor、Mtor表達(dá)及下游p-S6K1、p-4EBP1磷酸化水平顯著降低，導(dǎo)致細(xì)胞翻譯過程受阻、自噬功能被抑制。神經(jīng)元細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)紊亂，G3BP1陽性應(yīng)激顆粒大量形成、無法正常降解，細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)異常相分離、蛋白聚集、胞內(nèi)空泡化，最終導(dǎo)致螺旋神經(jīng)節(jié)變性死亡。

本研究探究了4種SARS-CoV-2毒株（原始株、Delta株、BA.1株和BA.2株）感染所致 K18?ACE2 小鼠內(nèi)耳病理損傷模式及聽力損失機(jī)制。 四種毒株均可經(jīng)鼻感染后直接侵入內(nèi)耳，靶向損傷螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元。

SARS-CoV-2感染導(dǎo)致的螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元丟失并非由病毒誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)引起，而是感染后病毒融合蛋白Spike的過表達(dá)導(dǎo)致宿主神經(jīng)元細(xì)胞mTOR信號(hào)通路抑制，進(jìn)而引起細(xì)胞應(yīng)激顆粒異常聚集和誘發(fā)神經(jīng)元凋亡。

文章來源：BioArtMED

文章鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124726003293