單細胞大發現！NK細胞促進三陰性乳腺癌！

長期以來，NK細胞被看作是抗腫瘤的第一道防線，負責識別并殺傷腫瘤細胞。然而，2023年3月，Science Translational Medicine期刊發表題為Immature natural killer cells promote progression of triple-negative breast cancer的文章。

這項研究通過單細胞RNA測序和一系列功能實驗，發現在三陰性乳腺癌（TNBC）腫瘤微環境中存在一群特殊的未成熟NK細胞。這群細胞不僅失去殺傷腫瘤能力，還會通過分泌Wnt配體（特別是Wnt16），激活腫瘤細胞干性（Stemness）和上皮-間質轉化（EMT），從而促進腫瘤的生長、耐藥和轉移。

Fig1. t-SNE降維圖展示NK細胞的異質性。通過對比高轉移性TNBC模型（C3-HET）和低轉移性模型（C3-WT）的腫瘤微環境，在C3-HET（高轉移模型）中，研究人員鎖定一群特殊的NK亞群（文中Cluster 0）。通過差異基因分析，他們敏銳地發現這群細胞高表達 Socs3（成熟受阻的標志），而低表達殺傷相關的基因。

Fig5. 功能驗證。將C3-HET腫瘤中的NK細胞與腫瘤細胞共培養，腫瘤細胞形成的腫瘤球（Tumorspheres，代表干性）數量顯著增加；而正常的NK細胞則沒有這個效果。

Fig6. 闡明機制。通過轉錄組測序和Wnt報告基因小鼠（Top-dGFP），直接證明NK細胞通過分泌Wnt16，激活腫瘤細胞內部的Wnt信號通路的。

Fig7. 臨床轉化。聯合使用NK細胞清除或Wnt分泌抑制劑（LGK-974），腫瘤生長被顯著抑制，且伴隨更多的腫瘤細胞凋亡和更少的血管生成。

Fig8. 人群樣本驗證。ER陰性患者的總體生存情況較差，同時NCAM1（編碼CD56蛋白）高表達（圖A、B）。NCAM1基因蛋白表達與總體生存差密切相關。TNBC患者CD56+ NK細胞更多（圖E、F）。TNBC的CD3- CD56+ 未成熟NK細胞百分比明顯增加（圖I），CD56+ NK細胞中SOCS3表達水平較高（圖L），人類數據與小鼠數據結果相吻合。