Cell Rep｜董晨團隊揭示腸道CD8αα+αβ?IEL細胞效應分化的調控機制

腸道作為人體與外界環境隔離的第一道屏障， 其間散布著豐富的免疫細胞類群。 其中腸道上皮層浸潤的 帶有 αβTCR 的 CD8αα + αβ IEL s （ CD8αα + intraepithelial lymphocytes ）對機體免疫動態平衡維持，局部免疫監視等發揮關鍵作用。 董晨團隊 前期研究發現轉錄因子 BCL6 對 CD8αα + αβ IELs 譜系在胸腺發育時期的命運選擇至關重要， 抑制胸腺激動劑選擇 期間 導致的細胞凋亡，促進向 胸腺前體細胞 IELps 的分化成熟 ， 最終 成 為腸道 成熟 CD8αα + αβ IELs ，維持腸道穩態【1】。 然而 BCL6 在腸道成熟 CD8αα + αβ IELs 中的功能尚不明確，且 這群細胞 在腸道 的 功能調控機制 也有待 研究 。

近日，西湖大學董晨團隊在Cell Reports雜志在線發表了題為The effector differentiation of TCRαβ+CD8αα+intraepithelial lymphocytes is reciprocally regulated by BCL6 and BLIMP1的 研究論文。該研究系統解析了腸道CD8αα+αβ IELs干性樣和效應樣亞群發育路徑和分化狀態，揭示了BCL6和BLIMP1在調控CD8αα+αβ IELs亞群命運決定的關鍵拮抗性作用，以及在葡聚糖硫酸鈉（ DSS ）誘導的結腸炎模型中對兩類亞群抗炎和促炎的功能性調控。

該團隊的前期研究發現 BCL6 在腸道成熟的 CD8αα + αβ IELs 以及其胸腺前體細胞 IELps 中 均高度表達，通過對腸道中 BCL6 + 和 BCL6 - CD8αα + αβ IELs 進行深度解析，鑒定出兩類 分化 功能 明確的亞群：高表達 BCL6 、 TCF1 和 CD160 ，可以進行自我更新并具有分化潛能的干性 樣 亞群，以及高表達 BLIMP1 、 GZMB 的終末端分化的效應 樣 亞群。 通過追蹤 CD8αα + αβ IELs 細胞在各個周齡小鼠和他莫昔芬誘導的 BCL6 示蹤小鼠體內的發育情況，并結合細胞過繼轉移實驗，進一步驗證干性 樣 CD8αα + αβ IELs 具有自我更新和分化的潛能，可重塑體內 CD8αα + αβ IELs 群體 穩態 ，而處于終末端分化的效應 樣 CD8αα + αβ IELs 則無法擴增分化和長期維持。

通過對無菌小鼠、 MHC 缺失小鼠以及白介素 12 （ IL-12 ）受體缺失小鼠進行深入探究， 發現腸道菌群、 TCR 信號以及白介素 12 （ IL-12 ） 信號 對 CD8αα + αβ IE Ls 的 效應 樣 分化 發揮 重要作用。 通過對干性 樣 亞群及效應 樣 亞群細胞 TCR 的進一步分析，結合干性 樣 CD8αα + αβ IELs 亞群體外分化實驗，進一步驗證了效應 樣 亞群由干性 樣 亞群響應 TCR 刺激及 IL-12 信號后分化擴增而來。

在分子機制層面， 研究表明轉錄因子 BCL6 和 TCF1 促進干性 樣 相關基因表達 ， 抑制效應性分子 的表達 ，如 Gzmb 等 ，協同維持干性 樣 亞群的穩定。 缺少 BCL6 會促進效應 樣 CD8αα + αβ IELs 亞群 的分化，在 DSS 誘導的結腸炎模型中加劇炎癥反應。 相反，轉錄因子 BLIMP1 則對 CD8αα + αβ IELs 的效應 樣 分化起到不可或缺的作用 。 BLIMP1 缺失導致 CD8αα + αβ IELs 滯留 于干性 樣 狀態， 效應分子表達顯著降低， 幾乎無法分化生成 GZMB + 的效應 樣 亞群 ， 增強組織修復能力，降低腸道炎癥易感性。

綜上所述，該研究系統鑒定了在發育和功能上的明確不同的兩類 CD8αα + αβ IELs 亞群 —— 干性樣亞群和效應樣亞群 ，闡明了外源信號及 內源 轉錄因子網絡對 CD8αα + αβ IELs 分化 、 命運選擇的重要調控機制。 此外，該團隊近日于 Immunity 雜志 報道腸道上皮層浸潤 γδIEL s 也同樣包括干性樣與效應樣兩類核心亞群 ， 并通過 IL-12/TCR/STAT4-BLIMP1 通路驅動命運轉換和殺傷功能【2】。同期的兩篇研究 表明 在腸道非經典 IELs 中 干性樣到效應樣亞群 分化 調控 的 普適性 ， 提示 IELs 預存了較大的 TCR 多樣性，而在環境抗原和細胞因子的影響下，具有特異 gd 和 ab TCR 的 T 細胞會分化成為具有免疫功能的效應性細胞。這些結果 對深入 理解 IEL s 在應對微生物入侵及調控 腸道炎癥和穩態提供了重要的理論依據，對靶向腸 炎等腸道疾病 提供了新思路。

上海免疫治療創新研究院前研究人員、清華大學 免疫所 前博士生 邢奇為 該 論文的第一作者。西湖大學 醫學 院 董晨 教授 為 本論文 的 通訊 作者。

原文鏈接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(26)00173-7

制版人：十一

參考文獻

1. Xing, Q., Chang, D., Xie, S., Zhao, X., Zhang, H., Wang, X., Bai, X., and Dong, C. (2024). BCL6 is required for the thymic development of TCRαβ(+)CD8αα(+) intraepithelial lymphocyte lineage.Sci Immunol9 , eadk4348. 10.1126/sciimmunol.adk4348.

2. Xie, S., Xing, Q., Zhang, Q., Zhang, H., Sun, Q., Lan, Q., Gu, Z., Pan, B., Wei, P., Fu, Y., et al. (2026). Effector differentiation by stem-like intraepithelial γδ T cells is required for host defense against infection.Immunity59 , 577-597.e577. 10.1016/j.immuni.2026.01.006.

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