腦聲常談總結(jié)｜抑制性神經(jīng)環(huán)路在海馬記憶加工中的作用

γ-氨基丁酸能抑制性環(huán)路在調(diào)控海馬功能中至關(guān)重要。數(shù)十年的表征研究已揭示不同中間神經(jīng)元如何精細(xì)調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)活動。近期借助基因靶向記錄與行為干預(yù)技術(shù)的研究進(jìn)一步表明：一類中間神經(jīng)元通過靶向主細(xì)胞的不同亞細(xì)胞區(qū)域（如胞體、樹突或軸突起始段），另一類則通過介導(dǎo)去抑制，共同參與海馬記憶的塑造。它們在時間綁定神經(jīng)元集群、調(diào)控突觸可塑性、以及整合空間與情境信息等方面發(fā)揮獨(dú)特而互補(bǔ)的作用。

引言

自海馬被發(fā)現(xiàn)以來，研究已明確其在陳述性記憶與空間導(dǎo)航中的核心作用。海馬結(jié)構(gòu)包括CA1-CA3、齒狀回、內(nèi)嗅皮層和下托，通過并行興奮性通路傳遞信息。其中，錐體細(xì)胞（如“位置細(xì)胞”）編碼空間與事件內(nèi)容，而僅占10-15%的抑制性中間神經(jīng)元則通過調(diào)控其活動的時空同步，塑造記憶相關(guān)的網(wǎng)絡(luò)振蕩。

關(guān)鍵振蕩模式包括：

θ節(jié)律（4-12 Hz）：在探索和REM睡眠中主導(dǎo)，支持記憶編碼；

θ–γ耦合（慢γ 25–55 Hz 來自CA3，快γ 60–100 Hz 來自內(nèi)嗅皮層）：促進(jìn)信息整合；

尖波漣漪（SWRs, 110-200 Hz）：在靜息和慢波睡眠中出現(xiàn)，驅(qū)動記憶鞏固。

這些振蕩依賴于不同中間神經(jīng)元亞型的精確時序抑制。根據(jù)靶向部位和分子標(biāo)記，主要分為三類：

1. PV?細(xì)胞（如籃狀細(xì)胞、軸突-軸突細(xì)胞）：靶向胞體或軸突起始段，控制輸出增益與時序；

2. SOM?細(xì)胞（如OLM、雙層細(xì)胞）：靶向樹突，調(diào)節(jié)輸入整合與可塑性；

3. VIP?細(xì)胞：多為中間神經(jīng)元特異性中間神經(jīng)元（IS），通過解除抑制動態(tài)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)。

這些中間神經(jīng)元不僅維持振蕩節(jié)律，還在特定相位誘導(dǎo)突觸可塑性（LTP/LTD），依賴NMDAR、鈣信號及蛋白合成，最終促成記憶印跡（engram）的形成與穩(wěn)定。

海馬CA1 區(qū)主要的抑制性中間神經(jīng)元類型

海馬CA1區(qū)不同類型GABA能抑制性中間神經(jīng)元的形態(tài)、分布以及它們在神經(jīng)環(huán)路中的連接模式。

海馬抑制性中間神經(jīng)元雖高度異質(zhì)，但其功能主要由連接模式和輸出突觸的亞細(xì)胞靶點決定，據(jù)此可分為四大類：胞體周圍抑制性（ST）、軸突-軸突細(xì)胞（AAC）、樹突抑制性（DT）和中間神經(jīng)元特異性（IS）。

ST與AAC細(xì)胞共同調(diào)控錐體細(xì)胞（PCs）的放電時序與節(jié)律同步。ST群體以PV?籃狀細(xì)胞（PV-BCs）為主（占CA1中間神經(jīng)元約18%），具有快放電特性，接收密集興奮性輸入并通過前饋與反饋抑制廣泛作用于PCs；值得注意的是，PV-BCs對投射至杏仁核的深層PCs抑制更強(qiáng)，而更多接收來自投射至前額葉皮層（mPFC）的淺層PCs的興奮輸入。AACs則靶向PCs的軸突起始段，近年光遺傳研究證實其在活體中確實發(fā)揮抑制作用，抑制PC放電。PV?細(xì)胞之間還通過縫隙連接耦合并相互抑制，也抑制SOM?（如BiC、OLM）和CCK?中間神經(jīng)元。

CCK?籃狀細(xì)胞（約占9%）是另一類胞體抑制來源，但與PV-BCs不同：其興奮輸入稀疏，整合時間窗更長，通過非同步GABA釋放提供反饋抑制。PV-BCs與CCK-BCs相互抑制，形成功能分離：前者主導(dǎo)快速、精確的瞬時抑制，后者參與慢速、持續(xù)的調(diào)控。

DT中間神經(jīng)元靶向PCs樹突，調(diào)控興奮性輸入的整合與可塑性。其中研究較多的是SOM?細(xì)胞，主要包括：雙層細(xì)胞（BiCs，約6%）：抑制PC近端樹突，接收PV?細(xì)胞強(qiáng)抑制，其軸突分布與Schaffer側(cè)支輸入?yún)^(qū)重合，專司該通路調(diào)控；OLM細(xì)胞（約4%，占SOM?細(xì)胞50%）：提供遠(yuǎn)端樹突反饋抑制，整合內(nèi)嗅皮層穿通通路、丘腦再聯(lián)合核、杏仁核及中縫背核等SLM層輸入；腹側(cè)OLM細(xì)胞表達(dá)煙堿α2受體（OLMα2）響應(yīng)隔核膽堿能信號；OLM細(xì)胞還可通過抑制其他中間神經(jīng)元實現(xiàn)去抑制，促進(jìn)Schaffer側(cè)支輸入整合。

IS中間神經(jīng)元專一靶向其他GABA能細(xì)胞，通過調(diào)控抑制網(wǎng)絡(luò)間接調(diào)節(jié)信息流。CA1中已鑒定四類IS細(xì)胞，其中兩類被深入研究：

IS-3細(xì)胞：共表達(dá)VIP和鈣結(jié)合蛋白CR，胞體位于PYR/RAD層，高輸入阻抗、易興奮，接收Schaffer側(cè)支和穿通通路輸入（具短時程易化和NMDAR依賴的樹突放電），優(yōu)先抑制OLM和BiC等SOM?細(xì)胞；

VIP-LRP細(xì)胞：長距離投射型，表達(dá)VIP和M2受體，支配CA1（主要靶向OLM細(xì)胞）和下托（同時靶向PCs與中間神經(jīng)元），顯示區(qū)域特異性功能。

近年研究多借助PV-Cre、SOM-Cre和VIP-Cre小鼠分別操控這三類群體，雖存在標(biāo)記交叉的局限，但仍清晰揭示：PV?（ST/AAC）主導(dǎo)快速振蕩（θ/γ/SWRs）與PC同步；SOM?（DT）調(diào)控樹突輸入整合與編碼；VIP?（IS）通過去抑制動態(tài)調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)，支持行為依賴的記憶加工。

這些特化的抑制微環(huán)路共同構(gòu)成海馬記憶計算的精細(xì)調(diào)控基礎(chǔ)。

CA1 區(qū)抑制性中間神經(jīng)元在網(wǎng)絡(luò)振蕩過程中的活動模式

海馬CA1區(qū)抑制性中間神經(jīng)元的研究方法以及不同神經(jīng)元在動物不同行為狀態(tài)下的活動模式差異：

研究技術(shù)方法：如何記錄并識別海馬體的中間神經(jīng)元

在體記錄+細(xì)胞標(biāo)記技術(shù)：

1. 先給小鼠植入電極，同時記錄局部場電位（腦區(qū)群體活動）和單細(xì)胞放電（單個神經(jīng)元的電活動）；

2. 記錄后通過“細(xì)胞旁標(biāo)記技術(shù)”，結(jié)合分子標(biāo)記（如PV/SOM/VIP）和神經(jīng)解剖（形態(tài)），確定被記錄神經(jīng)元的類型。

在體光遺傳+行為學(xué)記錄

1. 給小鼠海馬CA1區(qū)注射光遺傳病毒（紅色激光激活/抑制特定神經(jīng)元）；

2. 讓小鼠在跑步機(jī)上運(yùn)動，同時記錄局部場電位，研究神經(jīng)元活動與行為的關(guān)聯(lián)。

神經(jīng)元活動模式

不同中間神經(jīng)元在“安靜狀態(tài)”和“運(yùn)動狀態(tài)”下的放電特征：

放電頻率與腦電節(jié)律的關(guān)聯(lián)

在運(yùn)動狀態(tài)（對應(yīng)高頻腦電活動，記憶編碼活躍期）：

PV?籃狀細(xì)胞（PV-BC）放電頻率顯著升高，增幅最為突出；錐體細(xì)胞（CA1 PC）放電也增強(qiáng)，但幅度較弱；SOM?神經(jīng)元（包括BiC和OLM細(xì)胞）放電頻率輕度上升。

而在安靜狀態(tài)（對應(yīng)平緩腦電，常與記憶鞏固相關(guān)）：

VIP?中間神經(jīng)元（包括IS-3和VIP-LRP細(xì)胞）表現(xiàn)出更高的基礎(chǔ)放電活性，運(yùn)動時反而減弱。

直接對比可見：PV?和SOM?類中間神經(jīng)元在運(yùn)動時被激活，而VIP?類則在安靜時更活躍。這一互補(bǔ)模式表明，海馬抑制性環(huán)路根據(jù)行為需求動態(tài)分工。

運(yùn)動/探索期間，PV?和SOM?神經(jīng)元增強(qiáng)對錐體細(xì)胞的調(diào)控，支持感覺輸入整合、空間編碼與θ-γ振蕩同步；

靜息/休息期間，VIP?神經(jīng)元主導(dǎo)可能通過去抑制機(jī)制調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)，為尖波漣漪（SWRs）和記憶重放創(chuàng)造條件。

因此，不同類型中間神經(jīng)元的行為狀態(tài)依賴性活動，構(gòu)成了海馬在記憶編碼與鞏固之間靈活切換的神經(jīng)基礎(chǔ)。

CA1 區(qū)抑制性中間神經(jīng)元中，依賴活動的突觸可塑性

海馬CA1區(qū)的網(wǎng)絡(luò)振蕩由錐體細(xì)胞（PCs）與中間神經(jīng)元動態(tài)互作產(chǎn)生并通過多種突觸可塑性機(jī)制調(diào)控記憶形成。在空間學(xué)習(xí)中，PCs的放電模式受PV?（靶向胞體）和SOM?（靶向樹突）中間神經(jīng)元的精細(xì)調(diào)節(jié)。

θ振蕩（4–12 Hz）和嵌套其中的γ振蕩（30–100 Hz）是誘導(dǎo)可塑性的關(guān)鍵節(jié)律。當(dāng)PCs與中間神經(jīng)元同相放電時，可在SOM? OLM細(xì)胞或PV?細(xì)胞的興奮性輸入上誘導(dǎo)Hebbian型LTP：SOM? LTP通過抑制其他樹突抑制性中間神經(jīng)元，間接增強(qiáng)Schaffer側(cè)支輸入整合；PV? LTP則強(qiáng)化其與PC的耦合，提升后續(xù)尖波漣漪（SWRs）期間的同步性，促進(jìn)記憶鞏固。這些LTP依賴mGluR或CP-AMPAR介導(dǎo)的Ca2?信號并需蛋白質(zhì)合成，可持續(xù)數(shù)小時至睡眠期。

相反，當(dāng)PV?細(xì)胞與PCs不同相放電（如θ波峰 vs. 波谷）可誘導(dǎo)反Hebbian型LTP；而持續(xù)同相活動則轉(zhuǎn)為LTD，導(dǎo)致PV?-PC功能解耦。這種LTD可能通過去抑制使過時的記憶印跡變得可塑，支持空間重映射和新記憶形成。

此外，中間神經(jīng)元輸出到PCs的抑制性突觸也具類型特異性可塑性：θ活動中，PV?→PC突觸發(fā)生iLTD，SOM?→PC突觸發(fā)生iLTP，協(xié)同調(diào)控遠(yuǎn)端與近端興奮性輸入的整合，穩(wěn)定PC表征。

總之，興奮性→抑制性突觸的可塑性調(diào)控中間神經(jīng)元活動時序，抑制性→興奮性突觸的可塑性調(diào)控PC輸入整合。兩類機(jī)制互補(bǔ)，共同支撐海馬在記憶編碼、鞏固與更新中的動態(tài)計算功能。

海馬CA1 區(qū)中間神經(jīng)元在情境恐懼記憶編碼與鞏固中的作用

a：情境恐懼記憶的行為范式

這是經(jīng)典的恐懼條件化實驗：

小鼠在環(huán)境中接受厭惡性刺激（US，如電擊），形成“環(huán)境→危險”的關(guān)聯(lián)記憶；

中間：經(jīng)過一段時間的延遲；

右側(cè)：再次將小鼠放回相同環(huán)境，小鼠會表現(xiàn)出僵直（恐懼反應(yīng)），說明情境記憶已鞏固。

b：頭部固定小鼠的多模態(tài)實驗平臺

用于在控制環(huán)境中精準(zhǔn)操控/記錄神經(jīng)元活動：

小鼠頭部固定在跑步機(jī)上，可施加多種刺激（聲音、光、氣味）、厭惡性刺激（US：氣流沖擊）、獎賞（水）；

結(jié)合光遺傳學(xué)、電生理記錄等技術(shù)，能實時調(diào)控特定神經(jīng)元（如SOM?、PV?）并觀測行為變化。

c：海馬CA1區(qū)的神經(jīng)環(huán)路（SOM?、PV?中間神經(jīng)元的功能分工）

圖中展示了海馬CA1區(qū)的細(xì)胞連接模式（縱軸為海馬分層：SLM → RAD → PYR → O/A）。主細(xì)胞為錐體神經(jīng)元，接收來自內(nèi)嗅皮層的谷氨酸能興奮性輸入，并產(chǎn)生動作電位輸出。兩類關(guān)鍵的抑制性中間神經(jīng)元通過靶向錐體神經(jīng)元的不同亞細(xì)胞區(qū)域，協(xié)同調(diào)控其活動：SOM?中間神經(jīng)元（綠色）主要接收內(nèi)側(cè)隔核的膽堿能輸入和情境線索（Context CS），投射至錐體神經(jīng)元的樹突區(qū)域（位于RAD和SLM層），調(diào)節(jié)其對遠(yuǎn)端興奮性輸入的整合；而PV?中間神經(jīng)元（紅色）則接收來自前額葉皮層（mPFC）和杏仁核的信號，靶向錐體神經(jīng)元的胞體和軸突起始段（PYR/O/A層），控制其放電閾值與群體同步性。二者通過在空間（樹突 vs. 胞體）和功能（輸入整合 vs. 輸出調(diào)控）上的分工協(xié)作，實現(xiàn)對錐體神經(jīng)元活動模式的精準(zhǔn)時空調(diào)控，從而支撐海馬依賴的情境記憶編碼。

d：SOM?、PV?中間神經(jīng)元在記憶各階段的特異性作用

情境恐懼記憶（CFM）的形成與鞏固依賴于海馬CA1區(qū)不同中間神經(jīng)元的階段性調(diào)控。在記憶編碼階段，SOM?中間神經(jīng)元的活動至關(guān)重要，其功能被抑制會顯著損害CFM的初始獲取；而在記憶鞏固階段，PV?中間神經(jīng)元發(fā)揮關(guān)鍵作用，其沉默不僅削弱CFM的長期穩(wěn)定性，還會破壞海馬尖波漣漪（120-250 Hz）與前額葉紡錘波（12-16 Hz）之間的耦合，而這種跨腦區(qū)振蕩同步被認(rèn)為是記憶鞏固的核心神經(jīng)機(jī)制。在正常情況下，海馬與前額葉之間有效的振蕩協(xié)同，加上杏仁核對情境線索（CS）與威脅刺激（US）的成功關(guān)聯(lián)，共同保障了CFM的完整形成與存儲。

總結(jié)

1. 精準(zhǔn)的時空抑制是形成功能性錐體細(xì)胞集群的基礎(chǔ)，這些集群通過θ節(jié)律、γ振蕩和尖波漣漪等網(wǎng)絡(luò)振蕩編碼空間與情境信息；

2. 振蕩過程中，中間神經(jīng)元的輸入/輸出突觸可誘導(dǎo)多種形式的長時程突觸可塑性（LTP/LTD），支撐記憶印跡的穩(wěn)定。

盡管這三類因遺傳工具成熟而研究深入，海馬抑制性神經(jīng)元實際具有高度異質(zhì)性，其他群體同樣重要：CCK?中間神經(jīng)元（如CCK-BCs和Schaffer側(cè)支相關(guān)細(xì)胞）調(diào)控近端樹突抑制，其全腦激活可影響社交、物體及情境識別；常春藤細(xì)胞等nNOS?神經(jīng)元可能通過緩慢抑制和GABA容積傳遞，全局調(diào)節(jié)樹突興奮性； 長距離投射（LRP）的GABA能細(xì)胞或參與跨腦區(qū)同步，促進(jìn)系統(tǒng)級記憶鞏固。

此外，環(huán)路去抑制（如IS細(xì)胞抑制其他中間神經(jīng)元）是一種關(guān)鍵計算機(jī)制，但其功能性依賴于靶細(xì)胞處于活躍狀態(tài)且具有嚴(yán)格的時間特異性，隨行為和網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)動態(tài)調(diào)整。中間神經(jīng)元活動本身也受行為狀態(tài)強(qiáng)烈調(diào)制，例如運(yùn)動期間某些中間神經(jīng)元持續(xù)放電，可能維持整體興奮性穩(wěn)態(tài)。

值得注意的是，不同中間神經(jīng)元亞型表達(dá)特異的神經(jīng)調(diào)質(zhì)受體組合（如5-HT、DA、NE、神經(jīng)肽受體），使其能響應(yīng)行為相關(guān)的神經(jīng)化學(xué)信號；同時，部分中間神經(jīng)元自身釋放神經(jīng)肽，構(gòu)成尚未充分探索的“調(diào)制維度”。這些機(jī)制可能協(xié)同抑制/去抑制回路，在特定行為狀態(tài)下精細(xì)調(diào)控錐體細(xì)胞活動與可塑性。

總體而言，海馬中間神經(jīng)元不僅在毫秒到秒級時間尺度上實現(xiàn)錐體細(xì)胞集群的時間綁定，還整合空間、情境與內(nèi)穩(wěn)態(tài)信息，直接調(diào)控記憶印跡的形成與提取。未來需進(jìn)一步解析各類中間神經(jīng)元的特異性功能、連接邏輯及其與神經(jīng)調(diào)質(zhì)系統(tǒng)的交互，以揭示海馬抑制環(huán)路支持記憶的完整計算原理。

文章來源：

Topolnik, L., Tamboli, S. The role of inhibitory circuits in hippocampal memory processing. Nat Rev Neurosci 23, 476–492 (2022). https://doi.org/10.1038/s41583-022-00599-0

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