上海
近日，南方醫科大學第三附屬醫院/廣州醫科大學附屬第二醫院/廈門大學附屬中山醫院研究團隊合作共同在期刊《Clinical And Translational Medicine》上發表了研究論文，題為“Targeting KIF23 inhibits cell proliferation and primary chemoresistance in cervical cancer by inactivating the MYH9/MCM2/PCNA pathway”，本研究發現KIF23在宮頸癌組織中高表達，并與患者的不良預后和順鉑耐藥性顯著相關。敲除KIF23可抑制細胞增殖，誘導G1期阻滯，并增強對順鉑的化療敏感性。機制上，發現KIF23的C端結構域直接與MYH9的肌球蛋白尾部結構域結合。這種相互作用通過招募去泛素化酶7來穩定MYH9，后者去除K48連接的泛素鏈。 隨后的MYH9上調促進了泛素特異性蛋白酶15（USP15）的募集，以去泛素化MCM2，從而防止其降解。本研究確定MCM2的賴氨酸（K469）是MYH9誘導去泛素化的關鍵位點。此外，升高的MCM2水平增強了其與PCNA的結合，從而促進宮頸癌細胞增殖。
破解宮頸癌原發性順鉑化療耐藥密碼：開啟改善治療新征程
01
宮頸癌（CC）仍是全球女性癌癥相關死亡的主要原因。盡管人乳頭瘤病毒疫苗的廣泛接種以及早期篩查技術的進步在一定程度上降低了其發病率，但晚期或復發性宮頸癌患者的預后仍然不佳。目前，以順鉑（DDP）為基礎的同步放化療是局部晚期宮頸癌的標準一線治療方案。然而，化療耐藥性的出現極大地限制了順鉑的臨床療效，導致治療失敗和腫瘤復發。與治療過程中獲得的耐藥性不同，原發性耐藥通常源于腫瘤細胞的內在遺傳特征或特定癌基因的預先激活，使得腫瘤在初次接觸化療藥物時就具有固有的耐藥性。因此，闡明原發性化療耐藥的分子機制并確定新的干預靶點對于改善宮頸癌治療至關重要。
MYH9是KIF23介導的CC細胞增殖及其對DDP原發性耐藥所必需的
02
接下來，研究人員通過體外和體內實驗，旨在闡明MYH9是否在KIF23介導的宮頸癌惡性進展和原發性順鉑耐藥中發揮關鍵作用。體外IC50實驗顯示，KIF23基因的過表達增強了宮頸癌細胞對順鉑的耐藥性，而敲低MYH9則有效逆轉了這一效應。隨后的CCK-8、集落形成和EdU實驗結果一致，表明KIF23過表達顯著促進宮頸癌細胞增殖。此外，敲低MYH9有效逆轉了KIF23過表達對細胞增殖的促進作用。值得注意的是，聯合順鉑治療進一步增強了對增殖的抑制作用。
流式細胞術結果進一步顯示，KIF23的過表達促進了CC細胞從細胞周期G1期向S期的轉變，而MYH9的敲低和DDP處理則逆轉了這一效應，導致細胞周期進程受阻，進而抑制了細胞增殖。
最后，研究人員利用小鼠皮下腫瘤異種移植模型在體內驗證了上述發現。數據顯示，與對照組相比，MYH9敲低組的腫瘤生長速率和最終重量均顯著降低。此外，聯合治療（oe-KIF23 + sh-MYH9 + DDP）產生了最顯著的抑制效果，導致腫瘤體積和重量在所有組中均為最低。免疫組化分析顯示，MYH9敲低有效逆轉了KIF23的促增殖作用，且與DDP化療聯合后，這種抑制作用進一步增強。這些發現通過WB在移植瘤組織中得到了進一步驗證。綜上所述，這些數據支持以下結論：MYH9是KIF23促進CC細胞增殖和原發性DDP耐藥的關鍵下游介質。
MYH9 在 KIF23 介導的體內腫瘤發生及順鉑耐藥性中起關鍵作用
結論
03
綜上所述，本研究結果表明，DDP 以濃度和時間依賴性方式誘導 KIF23 表達上調。穩定的 MCM2 直接結合 PCNA，這種相互作用與 G1/S 期轉換和 CC 細胞增殖加速相關。KIF23 通過激活 MYH9/MCM2/PCNA 信號通路誘導 CC 細胞增殖和 DDP 化療耐藥，凸顯了其作為 CC 治療靶點的潛力。
參考資料：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70652
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