成分都是布地奈德，耐賦康為何被批準(zhǔn)用于IgA腎病，其他劑型不行？釋放方式區(qū)別較大

許多IgA腎病患者都知道布地奈德腸溶膠囊（原研）是首個(gè)獲批的對因治療藥物。

但一個(gè)常見的疑問是：布地奈德早就有了，成分同樣是“布地奈德”，耐賦康為何能精準(zhǔn)治療腎臟疾病，而其他劑型卻不行？

答案的關(guān)鍵，在于其根據(jù)IgA腎病發(fā)病機(jī)制創(chuàng)新發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)，這就像為藥物配備了“體內(nèi)GPS”，它可以突破胃酸、避開小腸上段誤投，藥物精準(zhǔn)直達(dá)IgA腎病病灶源頭——回腸末端的派爾集合淋巴結(jié)崩解并釋放。

那么，這套“導(dǎo)航”系統(tǒng)如何工作？其精準(zhǔn)性、有效性又如何被科學(xué)驗(yàn)證？下文將為您揭秘。

怎么做到靶向溶解、直擊目標(biāo)部位？

口服藥物吃下去之后，要依次經(jīng)過食道、胃、空腸、回腸、結(jié)腸等消化器官。要想讓藥物在目標(biāo)——回腸末端發(fā)揮作用，得保證它不會在胃和空腸就被溶解和吸收，還要保證它能夠在回腸溶解、起效。

如何做到呢？

我們的胃腸道中不同的部位酸堿度（pH值）有所不同，胃里最酸（pH最小，約為1.7），隨后酸度降低，空腸至回腸末端的pH從6.5逐漸上升至8.01[2]。

基于此，特定pH值下溶解的膠囊外層包衣，可以幫助藥物到達(dá)目標(biāo)部位。研發(fā)人員通過調(diào)整溶解pH不同的兩種材料（比如一個(gè)溶解pH為6，一個(gè)為7）的配比，把控最終的溶解pH。

在TARGIT?技術(shù)的幫助下，布地奈德腸溶膠囊的膠囊殼能夠在回腸末端特定的pH值環(huán)境下溶解，釋放出活性成分，也就是含布地奈德的緩釋微丸，作用于目標(biāo)部位——派爾集合淋巴結(jié)。另外，這個(gè)緩釋微丸有3層包衣結(jié)構(gòu)，能夠有效延長藥物的作用時(shí)間。

道理我們已經(jīng)懂了，那么這個(gè)膠囊真的能精準(zhǔn)地在目標(biāo)部位溶解嗎？這就需要精確的科學(xué)實(shí)驗(yàn)幫助我們來了解。

溶出度試驗(yàn)：測定藥物溶解釋放情況的關(guān)鍵方法

溶出度試驗(yàn)是一種在體外模擬藥物在胃腸道中釋放與溶解過程的研究方法。該試驗(yàn)通過配制不同成分與PH值的模擬胃腸液，將藥物置于其中，并在恒溫（約37℃）和持續(xù)攪拌的條件下，模擬人體消化道的溫度與蠕動環(huán)境。

試驗(yàn)時(shí)長的設(shè)定通常參照藥物在人體消化道各部位的生理停留時(shí)間（如空腹?fàn)顟B(tài)下，藥物在胃內(nèi)約停留1小時(shí)，經(jīng)小腸前段約需2個(gè)多小時(shí)），以使試驗(yàn)條件更貼近真實(shí)情況。

試驗(yàn)過程中，研究人員會定時(shí)測定藥物溶出的量，計(jì)算溶出百分比，并繪制成“溶出曲線”。該曲線直觀展示藥物隨時(shí)間的釋放情況，就能分析單種藥物的溶出特性，也可用于比較不同藥物之間的釋放差異。

布地奈德腸溶膠囊的溶出情況

根據(jù)上述溶出度試驗(yàn)原理，有研究[4]對比了不同布地奈德制劑的溶出情況，這些藥物分別可以在特定pH溶解，也就是能夠在胃腸道的不同部位釋放，用于治療IgA腎病（Nefecon）、潰瘍性結(jié)腸炎（Cortiment）、克羅恩腸病（Entocort、Budenofalk）等疾病。

胃液模擬：首先，研究者在胃液（pH1.2）模擬環(huán)境下觀察了藥物的溶出情況，發(fā)現(xiàn)包括布地奈德腸溶膠囊在內(nèi)的布地奈德制劑，都沒有藥物溶解出來，符合“不在胃內(nèi)就釋放”。

腸液模擬：接下來，研究人員模擬了腸液（pH6.5、6.8），觀察了藥物在3個(gè)小時(shí)內(nèi)（模擬藥物通過真實(shí)小腸的時(shí)間）的溶解情況。

結(jié)果顯示，布地奈德腸溶膠囊（Nefecon）在模擬的腸液中的第一個(gè)小時(shí)內(nèi)，幾乎不釋放藥物，隨后呈現(xiàn)適度、緩慢的釋放模式，大部分的藥物釋放發(fā)生在第二個(gè)小時(shí)，3個(gè)小時(shí)基本完成釋放。

不同布地奈德制劑的溶出曲線（橙色曲線為布地奈德腸溶膠囊）

結(jié)合真實(shí)的小腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間來看，也就是大約在空腸中藥物開始緩慢的釋放，到了富集派爾集合淋巴結(jié)的回腸后，藥物釋放加快，通過小腸的時(shí)候藥物已經(jīng)釋放完畢。也就是說，布地奈德腸溶膠囊（Nefecon）確實(shí)能夠?qū)⒒钚猿煞炙偷桨邢蚰康牡嘏蔂柤狭馨徒Y(jié)，從而在此抑制B淋巴細(xì)胞，減少Gd-IgA1的產(chǎn)生[3]。

另外也可以看到，不同的布地奈德制劑的溶出曲線差別很大，有的一進(jìn)入小腸就快速溶解釋放（上圖中灰色的曲線），有的在整個(gè)小腸中都沒反應(yīng)（上圖中淺藍(lán)、深藍(lán)色的曲線），而布地奈德腸溶膠囊（Nefecon，橙色曲線）呈現(xiàn)出獨(dú)特的延遲、緩慢釋放模式。這清楚地表明，不同布地奈德制劑在體內(nèi)的行為差異很大，因此不能相互替代。

布地奈德腸溶膠囊（原研）的設(shè)計(jì)初衷正是最大化局部作用、最小化全身暴露，它的療效源于藥物在派爾集合淋巴結(jié)處的局部濃度（并非血液循環(huán)中的藥物濃度）。通過TARGIT?技術(shù)，布地奈德腸溶膠囊實(shí)現(xiàn)了從“廣泛免疫抑制”到“腸道源頭靶向”的突破，溶出度試驗(yàn)就是這一過程的科學(xué)證據(jù)，以此達(dá)成治療IgA腎病的理論基礎(chǔ)。不過在更為復(fù)雜的人體環(huán)境下，就需要廣泛的臨床療效數(shù)據(jù)來判斷了。

長期臨床研究進(jìn)一步佐證

布地奈德腸溶膠囊（原研）的療效是基于其獨(dú)特的溶出曲線實(shí)現(xiàn)的，并經(jīng)過了大型III期臨床試驗(yàn)（NefIgArd）驗(yàn)證。該研究納入364個(gè)IgA腎病患者，結(jié)果顯示應(yīng)用布地奈德腸溶膠囊（原研）治療9個(gè)月，不僅帶來了持久的蛋白尿下降，減少鏡下血尿風(fēng)險(xiǎn)，更重要的是患者估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）的下降也有了明顯的延緩，腎功能衰退減少了50%[5]。

隨著布地奈德腸溶膠囊（原研）在臨床中的廣泛應(yīng)用，其在真實(shí)醫(yī)療環(huán)境里的療效與安全性數(shù)據(jù)不斷累積，在各類患者（比如嚴(yán)重腎功能不全、IgA腎病早期等特殊人群）中均表現(xiàn)出穩(wěn)定療效，且整體耐受良好，沒有出現(xiàn)嚴(yán)重安全問題。此外，使用超過9個(gè)月的患者數(shù)據(jù)顯示，長期治療的效果明確且安全性良好。

這些臨床數(shù)據(jù)都是布地奈德腸溶膠囊（原研）能夠有效治療IgA腎病的堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)，而不僅僅是血藥濃度、溶出度試驗(yàn)等單純環(huán)境的結(jié)果。

總結(jié)

布地奈德腸溶膠囊通過其TARGIT?遞送技術(shù)，能夠?qū)⑺幬锞珳?zhǔn)遞送至回腸末端的派爾集合淋巴結(jié)，從而在源頭干預(yù)IgA腎病。溶出試驗(yàn)證實(shí)了它能在目標(biāo)部位精準(zhǔn)釋放，同時(shí)也提醒我們：雖然主要成分都是“布地奈德”，但不同制劑釋放方式不同，也是能否用于治療IgA腎病的關(guān)鍵區(qū)別。在此基礎(chǔ)上，布地奈德腸溶膠囊（原研）的臨床證據(jù)充足可靠，這也是對廣大IgA腎病患者負(fù)責(zé)的態(tài)度。

參考文獻(xiàn)：

[1]陳沁蘭, 呂繼成. 布地奈德腸溶膠囊在IgA腎病中的免疫調(diào)節(jié)作用和研究進(jìn)展[J]. 中華內(nèi)科雜志, 2025, 64(7): 688-692.

[2]Avdeef A. Physicochemical profiling (solubility, permeability and charge state). Curr Top Med Chem. 2001 Sep;1(4):277-351.

[3]Barratt J, Kristensen J, Pedersen C, et al. Insights on Nefecon?, a Targeted-Release Formulation of Budesonide and Its Selective Immunomodulatory Effects in Patients with IgA Nephropathy. Drug Des Devel Ther. 2024 Jul 31;18:3415-3428.

[4]Jennifer Dressman. Comparative Dissolution of Budesonide from Four Commercially Available Products for Oral Administration: Implications for Interchangeablity. Dissolution Technologies, 2023, dx.doi.org/10.14227/DT300423P224.

[5]Lafayette R, Kristensen J, Stone A, et al. Efficacy and safety of a targeted-release formulation of budesonide in patients with primary IgA nephropathy (NefIgArd): 2-year results from a randomised phase 3 trial. Lancet. 2023 Sep 9;402(10405):859-870.