武漢病毒所王薇團(tuán)隊(duì)揭示Src 家族激酶調(diào)控沙粒病毒入侵作用機(jī)制

近日，中國(guó)科學(xué)院武漢病毒研究所王薇研究員團(tuán)隊(duì)在學(xué)術(shù)期刊Journal of Virology（JVI）上發(fā)表題為“The role of Src-family kinases Fyn and Lyn in arenavirus infection”的研究論文。系統(tǒng)闡述Src家族激酶（SFKs）成員Fyn與Lyn在沙粒病毒入侵過(guò)程中的核心作用，證實(shí)已上市藥物塞卡替尼可高效抑制拉沙病毒感染。

拉沙病毒（LASV）等沙粒病毒具有高致病性，嚴(yán)重威脅全球公共衛(wèi)生安全。由于相關(guān)研究必須在生物安全四級(jí)實(shí)驗(yàn)室開(kāi)展，極大制約了致病機(jī)制解析與抗病毒藥物研發(fā)進(jìn)度。為此，團(tuán)隊(duì)以模式沙粒病毒淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒（LCMV）為研究體系，系統(tǒng)評(píng)估宿主Src家族激酶在病毒生命周期中的功能，并依托武漢病毒所P4實(shí)驗(yàn)室，在活的拉沙病毒上完成關(guān)鍵機(jī)制驗(yàn)證。

研究發(fā)現(xiàn)，重組rLCMV-LASV GP感染可特異性激活多種Src家族激酶。通過(guò)磷酸化抗體芯片篩選與RNA干擾敲降實(shí)驗(yàn)證實(shí)，SFKs家族中的Fyn和Lyn是沙粒病毒高效入侵的關(guān)鍵宿主因子；敲降上述基因后，rLCMV-LASV GP與LCMV的基因組復(fù)制、蛋白合成及子代病毒釋放均被顯著抑制，而敲降其他被激活的激酶則無(wú)明顯效果。免疫沉淀實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步表明，病毒感染可直接誘導(dǎo)Fyn和Lyn發(fā)生酪氨酸磷酸化激活。機(jī)制研究顯示，SFKs主要通過(guò)調(diào)控病毒內(nèi)吞與膜融合過(guò)程影響早期入侵，不參與病毒吸附或后期復(fù)制階段。在此基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)對(duì)臨床已獲批的SFKs抑制劑塞卡替尼進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示該藥物可呈劑量依賴性抑制LCMV不同毒株及拉沙病毒感染；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，塞卡替尼能顯著降低感染小鼠脾臟、肝臟的病毒載量，減輕組織病理?yè)p傷。

武漢病毒所毛文婷、周旻旻、彭誠(chéng)為共同第一作者，王薇研究員為通訊作者。該研究得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助。

Fig 1.Schematic diagram of the kinase signaling networks activated by arenavirus.

文章鏈接: https://journals.asm.org/doi/10.1128/jvi.00241-26