EGFR和并TP53突變，預(yù)后差？阿美替尼聯(lián)合化療顯著延長PFS

表皮生長因子受體（EGFR）突變是肺癌中最常見的致癌驅(qū)動因素之一，在亞洲肺腺癌患者中發(fā)生率高達(dá)40%-60%。第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）已成為EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，中位無進(jìn)展生存期（PFS）約為18-20個(gè)月。然而，患者臨床結(jié)局仍存在異質(zhì)性。隨著新一代測序（NGS）技術(shù)的廣泛應(yīng)用，EGFR突變型NSCLC中伴隨突變檢出率顯著增加，最高達(dá)92.9%。這些變異包括非EGFR驅(qū)動基因突變（如KRAS、ERBB2、MET）和腫瘤抑制基因（TSG）突變（如TP53、RB1、PTEN）。TP53突變是最常見的共突變事件，發(fā)生率55%-65%；其他TSG突變（如RB1、PTEN、ARID1A）檢出率通常低于10%。前期BENEFIT研究顯示，僅攜帶EGFR敏感突變的患者接受一代吉非替尼治療的中位PFS最長（13.2個(gè)月），而伴TSG共突變或非EGFR驅(qū)動基因改變者獲益顯著縮短（分別為9.3個(gè)月和4.0個(gè)月）。多項(xiàng)研究一致表明，TSG共突變對EGFR-TKIs療效具有負(fù)面影響，且該趨勢跨越多代藥物。

EGFR-TKIs單藥治療的局限性促使研究者探索化療聯(lián)合方案的可行性。證實(shí)，第三代EGFR-TKI聯(lián)合鉑類-培美曲塞方案較單藥顯著延長無EGFR選擇人群的PFS和總生存期（OS），并獲美國FDA及中國NMPA批準(zhǔn)。然而，化療強(qiáng)化導(dǎo)致血液學(xué)毒性增加，且奧希替尼單藥組部分患者仍獲得長期生存。這提示并非所有患者均需聯(lián)合治療，亟需明確最可能獲益的特定人群。

阿美替尼是中國（2020年）及英國（2025年）獲批的新型第三代EGFR-TKI，可不可逆選擇性抑制EGFR敏感突變（如19外顯子缺失、L858R）及T790M耐藥突變。顯示，阿美替尼聯(lián)合化療較單藥顯著延長PFS，但未報(bào)告共突變亞組結(jié)果。為填補(bǔ)這一證據(jù)空白并明確伴TSG共突變的EGFR突變型NSCLC最佳一線策略，研究者設(shè)計(jì)了ACROSS1和ACROSS2兩項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)Ⅲ期試驗(yàn)。ACROSS1納入伴非EGFR驅(qū)動基因共突變患者，目前處于主要終點(diǎn)隨訪階段；ACROSS2則聚焦伴EGFR敏感突變及TSG共突變?nèi)巳骸Ｗ鳛槭讉€(gè)針對該分子定義人群的前瞻性確證性研究，ACROSS2旨在回答關(guān)鍵臨床問題：化療強(qiáng)化能否克服TSG共突變的不良預(yù)后影響？

截圖來源：CA Cancer J Clin

研究方法

ACROSS2研究：是一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)III期臨床試驗(yàn)。旨在對比阿美替尼（aumolertinib）聯(lián)合卡鉑+培美曲塞與阿美替尼單藥，在EGFR敏感突變伴TSG共突變晚期NSCLC患者中的療效與安全性。研究的主要終點(diǎn)為研究者評估的PFS，次要終點(diǎn)包括OS、客觀緩解率（ORR）、緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）、疾病控制率（DCR）、緩解深度及新發(fā)腦轉(zhuǎn)移比例等。探索性分析評估EGFR突變等位基因分?jǐn)?shù)與療效相關(guān)性，以及特定TSG共突變對臨床結(jié)局的影響。

納入標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18-75歲，經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的局部晚期（ⅢB/Ⅳ期，按AJCC第8版分期）或轉(zhuǎn)移性NSCLC，既往未接受過晚期系統(tǒng)治療。接受過手術(shù)的Ⅰ-Ⅲ期患者若在完成新輔助/輔助化療、放化療或靶向治療后≥6個(gè)月復(fù)發(fā)且入組時(shí)為ⅡIB/Ⅳ期，亦符合條件。126例隨機(jī)化患者中，5例（4.0%）接受過肺切除術(shù)，均在術(shù)后≥6個(gè)月出現(xiàn)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移且入組時(shí)為ⅡIB/Ⅳ期。

所有患者需同時(shí)滿足：①攜帶EGFR敏感突變（19外顯子缺失或L858R）；②經(jīng)OncoCompass 168基因panel（燃石生物科技）中心實(shí)驗(yàn)室檢測確認(rèn)至少一種預(yù)設(shè)TSG改變（允許本地NGS結(jié)果）；③ECOG PS 0-1（穩(wěn)定≥2周）；④至少一個(gè)可測量病灶（RECIST v1.1）；⑤未接受過局部治療。無癥狀的CNS轉(zhuǎn)移患者（無論是否接受過治療）符合入組條件，前提是未接受過腦放療或其他局部治療。主要排除標(biāo)準(zhǔn)包括：既往EGFR-TKI治療、晚期系統(tǒng)性治療史、嚴(yán)重合并癥、需積極治療的其他惡性腫瘤等。

基因檢測標(biāo)準(zhǔn)

采用OncoCompass 168基因NGS panel進(jìn)行TSG檢測，預(yù)設(shè)TSG列表包括：TP53、RB1、APC、PTEN、BRCA2、BRCA1、CHEK2、ATM、CHEK1、PALB2、RAD51C。體細(xì)胞單核苷酸變異（SNV）檢測閾值：熱點(diǎn)突變等位基因頻率（VAF）≥1%，非熱點(diǎn)突變VAF≥2%；插入/缺失（indels）熱點(diǎn)突變VAF≥0.5%，非熱點(diǎn)突變VAF≥2%。所有基線腫瘤組織均需檢測到TSG改變。

研究設(shè)計(jì)

統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)

研究結(jié)果

1. 基線特征

2021年10月1日至2024年9月30日期間，中國26家中心共納入126例初治患者。ITT集包含62例聯(lián)合治療組和64例單藥組。8例聯(lián)合組患者未啟動方案治療，其余118例進(jìn)入FAS及安全性集（聯(lián)合組54例，單藥組64例）。數(shù)據(jù)截止日（2025年8月8日），聯(lián)合組37.0%（20/54）和單藥組25.0%（16/64）仍在治療中。主要停藥原因?yàn)榧膊∵M(jìn)展（聯(lián)合組42.6% vs. 單藥組62.5%），治療相關(guān)停藥率≤4%。所有126例隨機(jī)化患者均經(jīng)NGS確認(rèn)攜帶EGFR敏感突變及預(yù)設(shè)TSG改變。

基線特征

研究流程圖

基線特征在兩組間均衡分布。126例患者中，110例（87.3%）攜帶TP53突變，其中23例（18.3%）伴其他TSG共突變（co-TSG組），87例（69.0%）僅為TP53突變。

2. 生存結(jié)局

中位隨訪25.3個(gè)月時(shí)，發(fā)生63例PFS事件（53.4%）。研究者評估的中位PFS在聯(lián)合組為19.78個(gè)月，單藥組為16.53個(gè)月（未分層HR=0.54，95%CI 0.32-0.92；分層HR=0.58，95%CI 0.34-0.97）。12個(gè)月PFS率分別為78.7% vs. 65.3%，18個(gè)月為67.2% vs. 40.8%，24個(gè)月為41.0% vs. 29.9%。

PFS

PFS亞組

所有預(yù)設(shè)及探索性亞組均顯示聯(lián)合治療具有相似幅度的PFS獲益。所有探索性終點(diǎn)的p值為名義值，聯(lián)合治療在女性、年齡<65歲、非吸煙者、基線無CNS轉(zhuǎn)移、TP53突變及ECOG PS 0分亞組中均顯示數(shù)值優(yōu)勢。在TP53突變亞組（n=110）中，聯(lián)合治療顯著延長中位PFS（18.69 vs. 16.30個(gè)月；HR=0.55，95%CI 0.32-0.95），而在非TP53突變亞組未觀察到獲益（HR=0.24，95%CI 0.04-2.52）。

TP53突變分層PFS

在僅TP53突變亞組（n=87），聯(lián)合治療顯著改善中位PFS（19.78 vs. 15.51個(gè)月；HR=0.50，95%CI 0.26-0.95）；而在TP53+RB1共突變亞組（n=20）未觀察到獲益（HR=0.95，95%CI 0.3-3.03）。值得注意的是，TP53伴非RB1 TSG共突變亞組（n=90）從化療聯(lián)合治療中獲得顯著PFS獲益（HR=0.50，95%CI 0.27-0.94）。基于功能分類的分析顯示，TP53顯性負(fù)效應(yīng)亞組（HR=1.13，95%CI 0.47-2.74）與功能喪失亞組（HR=0.43，95%CI 0.18-1.03）的PFS趨勢不同。

3. 腫瘤緩解

在FAS人群中，聯(lián)合治療的ORR為72.2%（95%CI 59.1%-82.3%），單藥組為67.2%（95%CI 55.0%-77.4%）。兩組均未觀察到完全緩解。聯(lián)合組DCR為92.6%（95%CI 82.5%-97.1%），單藥組為98.3%（95%CI 91.7%-99.7%）。中位DoR分別為17.28個(gè)月和14.92個(gè)月。

聯(lián)合組

單藥組

4. 安全性

聯(lián)合組中位治療持續(xù)時(shí)間為14.54個(gè)月（范圍8.51-20.53），單藥組為11.29個(gè)月（7.51-17.51）。79.6%聯(lián)合組患者完成≥4周期卡鉑治療，81.5%繼續(xù)培美曲塞維持治療（中位9周期）。治療相關(guān)AEs發(fā)生率在聯(lián)合組為90.7%（54/54），單藥組為75.0%（64/64）。≥3級AEs發(fā)生率分別為25.9%（14/54）和17.2%（11/64），嚴(yán)重AEs發(fā)生率分別為22.2%（12/54）和6.3%（4/64）。聯(lián)合組6例（11.1%）因治療相關(guān)AE停藥，單藥組2例（3.1%）。劑量中斷率分別為16.7%（9/54）和14.1%（9/64），劑量降低率分別為9.3%（5/54）和0%。所有劑量降低均因化療藥物（卡鉑4例，培美曲塞5例）。

安全性

化療相關(guān)血液學(xué)毒性為主要AEs。聯(lián)合組≥20%患者發(fā)生的AEs包括貧血（57.4% vs. 9.4%）、白細(xì)胞減少、AST/ALT升高。未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。

ACROSS2是首個(gè)前瞻性隨機(jī)Ⅲ期研究，專門針對伴TSG共突變的EGFR突變型晚期NSCLC患者，證實(shí)阿美替尼聯(lián)合卡鉑-培美曲塞較單藥顯著延長PFS（19.78 vs. 16.53個(gè)月，HR=0.54）。PFS獲益在各主要亞組中具有一致性，DCR數(shù)值更高（92.6% vs. 98.3%），DoR更長（17.28 vs. 14.92個(gè)月），提示聯(lián)合治療通過更持久的緩解驅(qū)動PFS優(yōu)勢。盡管CNS轉(zhuǎn)移是分層因素，但CNS PFS未作為預(yù)設(shè)終點(diǎn)；探索性分析顯示聯(lián)合治療新發(fā)腦病灶比例更低（9.7% vs. 12.5%），CNS PFS呈獲益趨勢；正式CNS結(jié)局分析正在進(jìn)行中。

FLAURA2和AENEAS2納入所有EGFR敏感突變患者，而ACROSS2選擇伴TSG共突變?nèi)巳骸１狙芯渴状吻罢靶则?yàn)證了TSG共突變可能是療效預(yù)測標(biāo)志物。與FLAURA2回顧性TP53亞組分析（HR=0.57，95%CI 0.29-1.12）不同，ACROSS2顯示TP53共突變患者接受聯(lián)合治療可顯著獲益（HR=0.55，95%CI 0.32-0.95）。MARIPOSA試驗(yàn)（NCT04487080）中，293例TP53突變患者接受amivantamab-lazertinib治療，HR為0.65（95%CI 0.48-0.87），與ACROSS2的HR=0.55高度一致。

分子機(jī)制分析顯示，DNA結(jié)合域突變（外顯子5-7）尤其是外顯子6突變可能主導(dǎo)治療效應(yīng)（HR=0.13，p=0.0306）。TP53+RB1共突變可能抵消聯(lián)合治療獲益（HR=0.95，20例患者）。這提示需進(jìn)一步探索TSG功能分型以指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

本研究局限性包括：①全部為東亞人群，可能限制外推性；②OS數(shù)據(jù)尚不成熟（事件率4%）；③開放標(biāo)簽設(shè)計(jì)，影像評估由研究者而非獨(dú)立中心評審?fù)瓿伞?/p>

綜上，ACROSS2首次通過前瞻性隨機(jī)Ⅲ期研究證實(shí)，阿美替尼聯(lián)合卡鉑-培美曲塞較單藥顯著改善伴TSG共突變的EGFR突變型NSCLC患者PFS。該研究為精準(zhǔn)強(qiáng)化治療策略提供了循證依據(jù)，提示在EGFR-TKI基礎(chǔ)上聯(lián)合化療可協(xié)同克服基因組復(fù)雜性。未來需進(jìn)一步探索分子分型指導(dǎo)下的個(gè)體化治療模式，同時(shí)開展阿美替尼或其他TKIs的類似驗(yàn)證研究。

參考資料

Duan JC, Zhong J, Sun BY, et al. Aumolertinib with carboplatin-pemetrexed versus aumolertinib for nonsmall cell lung cancer with EGFR and concomitant tumor suppressor genes (ACROSS2): An open-label, multicenter, randomized phase 3 study. CA Cancer J Clin. 2026 Mar-Apr;76(2):e70071.

來源：e藥安全

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