顛覆認知：過度避敏反致病！早期接觸過敏原有利于免疫系統(tǒng)正確建立

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過敏是一種流行病購買

陶愛林主編

北京：科學出版社，2023.11

《過敏是一種流行病》是鐘南山院士團隊中專職從事過敏原臨床應用研究40余年、深度分子免疫學和變態(tài)反應學研究20余年的過敏與免疫專家團隊的一部力作。編寫人員都是變態(tài)反應領域的專家、學者，絕大多數(shù)是從國外學成歸國，并在醫(yī)療體系經過鍛煉的一線臨床科研教學人員，對變態(tài)反應領域的前沿熱點問題有較深的把握。他們在總結自己及他人前沿研究成果的同時，對變態(tài)反應涉及生活方方面面的諸多熱點問題提出了自己的見解和可靠的解決方案，對既往的認識和理論多有顛覆。本書從過敏性疾病流行病特征和免疫學基礎出發(fā)，厘清幾個關鍵概念，對變態(tài)反應重新進行準確定義，首次從群體層面提出過敏性疾病具有流行病特點，但其防治手段卻與通常意義上的流行病具有明顯區(qū)別——在生命早期即應開始接觸各類過敏原的刺激，而回避過敏原自始至終不能減少過敏性疾病發(fā)生，因此，回避不能作為防治的終極目標……

早期接觸過敏原

有利于免疫系統(tǒng)正確建立

過敏性疾病迅猛增長，已經成為一種流行病，其疾病譜涵蓋各年齡段的人群，發(fā)病率超過30%，位居眾多疾病之首，單純依靠對癥治療顯然不能解決發(fā)病率持續(xù)升高的問題，提前有效預防成為解決過敏性疾病的最有效方案。早期接觸過敏原是一個根本方案，早期適度接觸關鍵的過敏原有利于免疫系統(tǒng)的正確建成。而“回避過敏原”在現(xiàn)實中不僅不可能完全實現(xiàn)而且對免疫建成不利，這是專業(yè)人士和普通大眾都需要重新認識的話題。對于已經出現(xiàn)過敏癥狀的患者，除藥物控制之外，回避相應的過敏原是一種減輕癥狀的處理方案，此時的回避是為了脫敏治療贏得時機，但是，回避過敏原不是終極處理方案。而且，目前臨床診斷水平也限制了過敏原精準診斷及為減輕癥狀需要的過敏原回避的準確實現(xiàn)。低過敏原性過敏原是增強免疫抵御感染的重要手段。

▋一、早期適度接觸過敏原有利于免疫系統(tǒng)正確建成

過敏反應被認為是各種慢性病的主要原因，過敏發(fā)生率高且持續(xù)增長，特別是近二三十年間增長尤為突出。一般認為，這種增長通常是感染減少導致的。也就是說，避免早期感染可能會使兒童更容易過敏，而暴露在諸如內毒素之類的微生物產物中可以降低兒童早期過敏的風險。然而，與此相反，成年人和老年人的過敏程度隨著內毒素水平的增加而增加。同樣的現(xiàn)象在食物過敏中也可以觀察到。嬰兒早期食用花生與花生過敏的低發(fā)病率有關。母親在妊娠早期攝入較多的花生、牛奶和小麥可使兒童中期的過敏和哮喘的發(fā)生率降低。因此，現(xiàn)在人們越來越清晰地認為，除了形態(tài)建成及維持能量需要外，飲食的另一重要作用是影響、維持免疫穩(wěn)態(tài)，早期飲食不平衡容易促進過敏性疾病的發(fā)生發(fā)展。為了防止食物過敏而推遲對牛奶、雞蛋、花生或魚等任何可能引起過敏食物的攝入，都對健康不利。關于吸入過敏原上的認識也得到類似結論，唯獨螨蟲除外。研究表明，與暴露于低水平（≤0.05μg/g粉塵）的塵螨過敏原相比，早期暴露于高水平（≥ 10μg/g粉塵）的塵螨過敏原可增加7歲之后罹患哮喘的風險。此外，1歲時接觸寵物及兄弟姐妹數(shù)量的增加，均可降低學齡兒童過敏性鼻炎和哮喘的發(fā)病率。

一些專家認為，適度的、定向的過敏性超敏反應能逐漸演化成有益的免疫反應，以此應對并避免不良環(huán)境可能造成的傷害，即促進免疫建成。這種演化的條件是：適量的過敏原，在免疫記憶形成的關鍵時期即給予刺激，使機體產生相應的有益的免疫反應，形成免疫記憶。之后如果再碰到類似的抗原，就不至于產生過激的炎癥反應。因此，早期接觸過敏原對于免疫系統(tǒng)的正確建成非常重要。

▋二、回避過敏原在現(xiàn)實中既不可能也有害

現(xiàn)實生活中，如果已經發(fā)生過敏性疾病，一般會采取回避過敏原的方法來減輕癥狀。專科醫(yī)師在準確診斷患者的過敏原病因后，也會要求患者回避具體的過敏原，同時服用控制癥狀的藥物。這些措施多數(shù)是控制癥狀，并不是改變疾病進程的對因處理措施。患者和專科醫(yī)師多數(shù)情況下因為癥狀得到良好控制而停止進一步的行動。下面，從四個方面來說明回避過敏原的不足。

①回避過敏原對于免疫系統(tǒng)的建成是不利的。試想，如果避免過敏原真的對免疫系統(tǒng)有益，也就意味著免疫系統(tǒng)無須抗原的刺激也能產生免疫記憶，這樣，免疫記憶就變成了無源之水，這顯然是荒謬的。

②現(xiàn)實中，完全回避過敏原是不可能的。原因是：眾多過敏原在進化上可以分成不同簇群，而同一簇群中的多種過敏原具有“親戚關系”，它們在進化上相對保守或相似相近，氨基酸序列相似性高，同一簇群內不同過敏原之間序列的同一性（identities）大多超過了35%，按照WHO的經驗規(guī)則，同一簇群內的過敏原之間發(fā)生交叉反應的可能性大。因此，要回避單一過敏原就意味著要回避同一簇群內的所有過敏原。顯然，在實際生活中這是不可能完成的事。

③完全回避過敏原會導致營養(yǎng)不良、智力低下，并失去對生活的享受。糟糕的是，持久避免食用含有過敏原的某些物質可能會引發(fā)免疫系統(tǒng)缺陷。事實上，我們總結了包含4132例的14個隨機對照試驗的結果，通過Meta分析得出的結論是：嬰幼兒避免過敏原并不能減少后續(xù)過敏癥狀的發(fā)生，避免接觸過敏原能減少有遺傳傾向的高危兒哮喘和喘息的發(fā)生，但是，減少過敏原的接觸并不能改善已經致敏人群的肺功能。

④回避，對于沒有增殖能力的抗原而言，單純從數(shù)量上能夠實現(xiàn)機體減少接觸抗原的目標，但是，對于有較強增殖能力的抗原如病毒、細菌等微生物，回避不一定能馬上減少抗原在人體的數(shù)量。此時，需要疫苗來建立免疫耐受，促進并加強免疫建成。

▋三、臨床診斷水平限制了精準的過敏原回避

對于已經有嚴重過敏癥狀的患者，首先需要患者回避相應的過敏原控制癥狀，再進行相應的脫敏治療。但是，目前的實驗室診斷水平限制了過敏原的準確性，而單純從癥狀來判斷過敏性疾病的病因非常困難，因此，回避過敏原在臨床上異常困難。深層的原因如下：

①同一癥狀可以由不同原因引起。一項關于成人過敏患病率的研究表明，肺結核感染可導致明顯的過敏反應，特別是過敏性鼻炎癥狀，與其他原因引起的過敏性鼻炎癥狀難以區(qū)別。

②單一癥狀可以由不同病原或病原體同時感染引起。這就要求診斷試劑要有合適的覆蓋面，以便對不同類型的病原體都能進行準確診斷。如果診斷試劑對某些類型的病原或病原體沒有覆蓋到，就無法得出準確的結論。

▋四、低過敏原性過敏原既能回避感染又能增強免疫

除了環(huán)境污染等因素引起的過敏性疾病增長外，缺乏了蛔蟲等寄生蟲對人體免疫系統(tǒng)的保護效應，從而引起過敏性疾病的增長，值得引起全社會的關注。

當然，我們不可能讓時光倒流回到從前，哪怕是讓蛔蟲輕度感染人體以獲得免疫，這是大家難以接受的方案。因此，如何有效利用蛔蟲等寄生蟲的免疫特性來保護、提高人體免疫力是科學家們一直在思考的話題。其中的一個解決方案是：基于分子免疫學理論，采用現(xiàn)代分子生物學技術對蛔蟲主要過敏原的過敏原性進行弱化，構建弱過敏原或者說是低過敏原性過敏原（hypoallergen）并讓兒童提早接觸，這可能是一個最優(yōu)策略。該方面的萌芽研究于多年前已經見諸報道。

總之，人類寄生蟲誘導的保護性免疫反應依賴于特定的寄生蟲。因此，在沒有獲知抗體和細胞因子檢測（IgG、IgE、IL-13、IL-6、IL-10、IFN-γ 和IL-6）或合并感染的情況下，單獨研討某一寄生蟲的免疫保護性效應或者危害性，所得結果不一定可靠。當然，我們很容易設計出具有高免疫原性和低過敏原性的蛔蟲過敏原，在合適時機刺激人體免疫系統(tǒng)，這種抗原可以顯著促進人體免疫系統(tǒng)的成熟，即免疫建成。

▋五、提早接觸/攝入過敏原和含有過敏原的食物

另有幾個問題值得引起全社會的高度重視。很多即將備孕的青年夫婦總是極力避免接觸寵物，以免引起過敏，最終結局都可能事與愿違，發(fā)生過敏的機會大增。另外，很多青年夫婦即將升級為父母前找來某些“育兒指南”的書，按照書中指導，在小寶貝出生至1歲內都不接觸有過敏原的食物。可是，隨著時間的推移，逐漸長大的小寶貝陸續(xù)出現(xiàn)各種過敏癥狀。大量研究證實，為了防止食物過敏而推遲攝入任何含有過敏原的食物——譬如，超過6個月仍未開始攝入牛奶、雞蛋、花生或魚等，這種做法將會使小寶貝發(fā)生過敏性疾病的概率成倍增加。

相反，應該強調的是，為了防止過敏的發(fā)生發(fā)展，嬰幼兒的4 ～ 6個月或更早期就要逐漸增量接觸過敏原、益生菌和不具有增殖傳播能力的微生物，同時，不要接觸生物污染物（如生物質煙）。因為與暴露在液化石油氣煙霧相比，生物質煙等生物污染物能明顯降低年輕人的肺功能。

▋六、不同抗原對免疫系統(tǒng)的建成貢獻不同

1歲時多接觸寵物、兄弟姐妹數(shù)量多，學齡兒童過敏性鼻炎和哮喘的發(fā)病率則會低一些。此外，過敏現(xiàn)象在長子長女或獨生子女中比例過高，而在大家庭兒童和日托所兒童中比例較低，這表明頻繁的各種抗原的交換能促進兒童免疫系統(tǒng)健全，也有利于保護兒童免受變態(tài)反應的傷害。然而，抗原類型對于免疫系統(tǒng)的建成也是一個關鍵的選擇要素。一項關于腸道共生菌的研究表明，梭狀芽孢桿菌與乳酸桿菌的微生物定植率和感染率在健康兒童與過敏兒童間存在顯著不同，前者會使兒童更容易過敏，而后者會使兒童產生免疫耐受。這與兒童寄生蟲感染的情況類似。感染的保護作用嚴格取決于微生物 /寄生蟲的特定類型和載量。因此，我們很容易堅信，對于免疫系統(tǒng)的發(fā)展和內穩(wěn)態(tài)而言，微生物和寄生蟲顯然是人類的朋友，而不是人類的敵人。因此，為了更好地描述抗原的特性，了解抗原對免疫系統(tǒng)的有害性即過敏原性和益處即免疫原性非常關鍵。

▋七、早期接觸的免疫學機制與危險性理論

在免疫學機制上，前人研究結果顯示，早期暴露于土壤、室內灰塵和腐爛的植物會增加腸道微生物多樣性，降低血清IgE水平，從而增強先天免疫力。暴露在不衛(wèi)生的環(huán)境中不會引起明顯的氣道中性粒細胞增多，但它改變了肺部免疫活性細胞的數(shù)量，并減少了隨后的過敏性炎癥。進一步的研究表明，早期暴露于不衛(wèi)生條件或者存在感染的情況，Toll樣受體有不同的表達，TLR7和TLR9在有過敏傾向的兒童中顯著升高，而TLR2卻顯著降低。遺傳易感性和環(huán)境影響在哮喘等過敏性疾病的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，表觀遺傳機制也會促進過敏性疾病的基因與環(huán)境的相互作用。早期暴露于農場環(huán)境似乎影響了不同基因的甲基化模式，臍帶血中，與非農場出生兒童相比，農場出生兒童的ORMDL1和STAT6一些區(qū)域的DNA甲基化程度低。隨著時間的推移，與哮喘（ORMDL家族）和IgE 調節(jié)（RAD50，IL-13和IL-4）高度相關的15個基因的甲基化發(fā)生了變化，而Treg 相關基因的甲基化卻并未發(fā)生變化。

危險性理論（danger model）認為：免疫系統(tǒng)如果識別外來物不是危險物質，則不會產生共刺激分子，不進行抗原提呈，不啟動下游的炎癥反應。相反，如果免疫系統(tǒng)認為外來物是危險物質，則會產生共刺激分子，抗原提呈并啟動下游的炎癥反應。因此，當嬰幼兒的免疫系統(tǒng)還未完全建成時，即開始應用目標抗原，使得機體提前識別這些抗原，則以后不會對這些抗原及其所代表的抗原家庭產生過敏反應和炎癥反應。其實這個識別過程是一個物理過程，是蛋白與細胞表面各種受體的識別。

本文摘編自《過敏是一種流行病》（陶愛林主編. 被京：科學出版社，2023.11）一書“第18章　人工免疫和免疫超人”，有刪減修改，標題為編者所加。

責任編輯：程曉紅

本書共18章，由從事過敏原臨床應用與基礎研究數(shù)十年的專家團隊編寫，介紹過敏性疾病在群體層面的流行病特點及應對措施。主張診斷和治療從“組分過敏原”演進到“主要代表性過敏原”；“回避過敏原”只是控制癥狀并為脫敏治療服務，并不是預防措施；預防要從生命早期即開始接觸各類“抗原平衡刺激”并持續(xù)“免疫續(xù)航”，最終向“免疫超人”邁進。

本書內容涵蓋此領域最新國際前沿，通俗易懂，既適合臨床專業(yè)醫(yī)護、科研人員及醫(yī)學生閱讀，又是推進群眾健康的科普讀物。期待整個社會在“藥到病除”的醫(yī)療模式中有所頓悟，從而開辟窮追病因與“治未病”的新時代。

（本文編輯：劉四旦）

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