哺乳動(dòng)物的克隆能無限持續(xù)嗎？

克隆哺乳動(dòng)物

無性生殖（包括克隆），能通過高效的大規(guī)模繁殖機(jī)制，使許多物種——例如土豆，得以繁盛發(fā)展。即使在動(dòng)物中，從身體的一部分進(jìn)行克隆（也就是由體細(xì)胞產(chǎn)生后代）的現(xiàn)象，也能在少數(shù)較為簡單的物種（如渦蟲）中觀察到。

隨著體細(xì)胞核移植技術(shù)的發(fā)展，哺乳動(dòng)物也已經(jīng)可以被人工克隆出來。例如，1996年，克隆羊多莉成為首個(gè)克隆哺乳動(dòng)物。自那之后，一個(gè)謎題也自然而然孕育而生：哺乳動(dòng)物能否僅通過連續(xù)克隆，而一代代延續(xù)下去？

在一項(xiàng)新發(fā)表于《自然·通訊》的研究中，一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)找到了問題的答案——哺乳動(dòng)物不能被無限次地克隆。2005年，研究團(tuán)隊(duì)以一只小鼠為起點(diǎn)，經(jīng)過20年、58代、3萬多次克隆嘗試后，累計(jì)培育出了1200只克隆小鼠。這些克隆小鼠看起來很正常，壽命也與正常小鼠一樣長。但實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在這一克隆譜系中，大規(guī)模突變以異常高的速度不斷積累，其中甚至包括整條染色體的丟失。連續(xù)克隆的出生率從第27代開始下降，而第58代則是最后一代。

這清晰地表明，無性生殖對(duì)小鼠來說終究是不可持續(xù)的，對(duì)其他哺乳動(dòng)物而言也可能如此。

從一只小鼠開始

1997年，也就是克隆羊多莉問世一年后，生殖生物學(xué)家若山照彥（Teruhiko Wakayama）與團(tuán)隊(duì)利用成年小鼠的一種體細(xì)胞，首次培育出了克隆小鼠——也就是一只在遺傳上與單一“親本”完全相同的小鼠。他們的具體做法是，將單細(xì)胞胚胎中的細(xì)胞核替換為取自這種體細(xì)胞的細(xì)胞核。此后，若山便不斷推動(dòng)小鼠克隆的邊界。

二十多年前，他與同是生殖生物學(xué)家的妻子若山清香（Sayaka Wakayama）開始了一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，目標(biāo)是想要知道一只小鼠僅靠連續(xù)克隆究竟能存在多久。他們基于一只雌性小鼠進(jìn)行克隆。一旦克隆出的小鼠長到3個(gè)月大，就會(huì)被再次克隆。因此每年都會(huì)產(chǎn)生3到4代的新生克隆小鼠。

在最初的幾年里，他們的克隆成功率穩(wěn)步上升，一度超過15%，而且這些小鼠看起來彼此并無差異。這讓他們一度看到希望，認(rèn)為克隆或許可以無限持續(xù)下去。

然而，2013年，他們報(bào)告稱，小鼠連續(xù)克隆可以進(jìn)行至25代，而不會(huì)影響后代的健康。不過，這種能力是否存在上限，此前尚未確定。

從第27代后開始失效

他們繼續(xù)開展實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)在第27代之后，這些小鼠變得越來越難以克隆；到了第57代，存活率僅為0.6%；到了第58代，他們已經(jīng)完全無法將這些克隆小鼠繼續(xù)克隆下去——所有小鼠都在出生后不久便死亡。

通過對(duì)克隆小鼠進(jìn)行基因組測序，他們發(fā)現(xiàn)早期世代的克隆小鼠是健康的，基因組測序中也未檢測到大規(guī)模DNA突變；而在較晚世代中，DNA突變不斷累積，并與第40代之后出生率的快速下降相關(guān)。

此外，他們還發(fā)現(xiàn)克隆會(huì)改變胎盤的結(jié)構(gòu)，克隆小鼠的胎盤更大。不過，當(dāng)他們讓這些晚期世代的克隆小鼠（甚至包括第57代）與雄性小鼠進(jìn)行自然交配時(shí)，它們?nèi)匀荒軌虍a(chǎn)生健康、且突變更少的后代。而且它們的孫代胎盤正常，生育力也有所改善。這表明自然交配對(duì)于維持基因組完整性具有重要作用，有性生殖對(duì)于哺乳動(dòng)物物種的長期存續(xù)是不可或缺的。

有性生殖不可替代

研究人員認(rèn)為，DNA變化可能是后續(xù)克隆會(huì)失敗的原因。對(duì)于通過無性生殖來延續(xù)的種群來說，突變的不斷積累會(huì)帶來巨大隱患，因?yàn)樗鼈儧]有機(jī)會(huì)讓自身基因組與其他種群的基因組混合。一旦某個(gè)突變進(jìn)入這個(gè)譜系，它就會(huì)永遠(yuǎn)留在那里。

據(jù)估計(jì)，克隆小鼠的突變率大約是正常小鼠的3倍。尤其是在后幾代中，大規(guī)模的DNA變化開始不斷累積：染色體片段發(fā)生缺失、倒轉(zhuǎn)，或從一條染色體轉(zhuǎn)移到另一條染色體上，甚至有整條X染色體丟失。最終，這種遺傳層面的混亂使得繼續(xù)產(chǎn)生新的克隆體變得不可能。

這項(xiàng)研究首次通過實(shí)驗(yàn)證明，如果哺乳動(dòng)物持續(xù)進(jìn)行無性生殖，那么突變就會(huì)在代際間不斷積累，并最終導(dǎo)致這一譜系終止。這一發(fā)現(xiàn)可能會(huì)對(duì)農(nóng)業(yè)上保存優(yōu)良動(dòng)物的努力產(chǎn)生影響。這意味著，如果目標(biāo)是通過克隆來保存優(yōu)質(zhì)家畜，那么更可取的做法是提前儲(chǔ)存大量用于克隆的體細(xì)胞，并避免跨代進(jìn)行反復(fù)的連續(xù)克隆。

#參考來源：

https://www.nature.com/articles/d41586-026-00945-7

https://www.nature.com/articles/s41467-026-69765-7

https://www.natureasia.com/en/info/press-releases/detail/9278

https://phys.org/news/2026-03-mammal-cloning-endless-mouse-line.html

#圖片來源：

封面圖&首圖：Univ. Yamanashi