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克隆哺乳動(dòng)物
無性生殖(包括克隆),能通過高效的大規(guī)模繁殖機(jī)制,使許多物種——例如土豆,得以繁盛發(fā)展。即使在動(dòng)物中,從身體的一部分進(jìn)行克隆(也就是由體細(xì)胞產(chǎn)生后代)的現(xiàn)象,也能在少數(shù)較為簡單的物種(如渦蟲)中觀察到。
隨著體細(xì)胞核移植技術(shù)的發(fā)展,哺乳動(dòng)物也已經(jīng)可以被人工克隆出來。例如,1996年,克隆羊多莉成為首個(gè)克隆哺乳動(dòng)物。自那之后,一個(gè)謎題也自然而然孕育而生:哺乳動(dòng)物能否僅通過連續(xù)克隆,而一代代延續(xù)下去?
在一項(xiàng)新發(fā)表于《自然·通訊》的研究中,一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)找到了問題的答案——哺乳動(dòng)物不能被無限次地克隆。2005年,研究團(tuán)隊(duì)以一只小鼠為起點(diǎn),經(jīng)過20年、58代、3萬多次克隆嘗試后,累計(jì)培育出了1200只克隆小鼠。這些克隆小鼠看起來很正常,壽命也與正常小鼠一樣長。但實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,在這一克隆譜系中,大規(guī)模突變以異常高的速度不斷積累,其中甚至包括整條染色體的丟失。連續(xù)克隆的出生率從第27代開始下降,而第58代則是最后一代。
這清晰地表明,無性生殖對(duì)小鼠來說終究是不可持續(xù)的,對(duì)其他哺乳動(dòng)物而言也可能如此。
從一只小鼠開始
1997年,也就是克隆羊多莉問世一年后,生殖生物學(xué)家若山照彥(Teruhiko Wakayama)與團(tuán)隊(duì)利用成年小鼠的一種體細(xì)胞,首次培育出了克隆小鼠——也就是一只在遺傳上與單一“親本”完全相同的小鼠。他們的具體做法是,將單細(xì)胞胚胎中的細(xì)胞核替換為取自這種體細(xì)胞的細(xì)胞核。此后,若山便不斷推動(dòng)小鼠克隆的邊界。
二十多年前,他與同是生殖生物學(xué)家的妻子若山清香(Sayaka Wakayama)開始了一項(xiàng)實(shí)驗(yàn),目標(biāo)是想要知道一只小鼠僅靠連續(xù)克隆究竟能存在多久。他們基于一只雌性小鼠進(jìn)行克隆。一旦克隆出的小鼠長到3個(gè)月大,就會(huì)被再次克隆。因此每年都會(huì)產(chǎn)生3到4代的新生克隆小鼠。
在最初的幾年里,他們的克隆成功率穩(wěn)步上升,一度超過15%,而且這些小鼠看起來彼此并無差異。這讓他們一度看到希望,認(rèn)為克隆或許可以無限持續(xù)下去。
然而,2013年,他們報(bào)告稱,小鼠連續(xù)克隆可以進(jìn)行至25代,而不會(huì)影響后代的健康。不過,這種能力是否存在上限,此前尚未確定。
從第27代后開始失效
他們繼續(xù)開展實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)在第27代之后,這些小鼠變得越來越難以克隆;到了第57代,存活率僅為0.6%;到了第58代,他們已經(jīng)完全無法將這些克隆小鼠繼續(xù)克隆下去——所有小鼠都在出生后不久便死亡。
通過對(duì)克隆小鼠進(jìn)行基因組測序,他們發(fā)現(xiàn)早期世代的克隆小鼠是健康的,基因組測序中也未檢測到大規(guī)模DNA突變;而在較晚世代中,DNA突變不斷累積,并與第40代之后出生率的快速下降相關(guān)。
此外,他們還發(fā)現(xiàn)克隆會(huì)改變胎盤的結(jié)構(gòu),克隆小鼠的胎盤更大。不過,當(dāng)他們讓這些晚期世代的克隆小鼠(甚至包括第57代)與雄性小鼠進(jìn)行自然交配時(shí),它們?nèi)匀荒軌虍a(chǎn)生健康、且突變更少的后代。而且它們的孫代胎盤正常,生育力也有所改善。這表明自然交配對(duì)于維持基因組完整性具有重要作用,有性生殖對(duì)于哺乳動(dòng)物物種的長期存續(xù)是不可或缺的。
有性生殖不可替代
研究人員認(rèn)為,DNA變化可能是后續(xù)克隆會(huì)失敗的原因。對(duì)于通過無性生殖來延續(xù)的種群來說,突變的不斷積累會(huì)帶來巨大隱患,因?yàn)樗鼈儧]有機(jī)會(huì)讓自身基因組與其他種群的基因組混合。一旦某個(gè)突變進(jìn)入這個(gè)譜系,它就會(huì)永遠(yuǎn)留在那里。
據(jù)估計(jì),克隆小鼠的突變率大約是正常小鼠的3倍。尤其是在后幾代中,大規(guī)模的DNA變化開始不斷累積:染色體片段發(fā)生缺失、倒轉(zhuǎn),或從一條染色體轉(zhuǎn)移到另一條染色體上,甚至有整條X染色體丟失。最終,這種遺傳層面的混亂使得繼續(xù)產(chǎn)生新的克隆體變得不可能。
這項(xiàng)研究首次通過實(shí)驗(yàn)證明,如果哺乳動(dòng)物持續(xù)進(jìn)行無性生殖,那么突變就會(huì)在代際間不斷積累,并最終導(dǎo)致這一譜系終止。這一發(fā)現(xiàn)可能會(huì)對(duì)農(nóng)業(yè)上保存優(yōu)良動(dòng)物的努力產(chǎn)生影響。這意味著,如果目標(biāo)是通過克隆來保存優(yōu)質(zhì)家畜,那么更可取的做法是提前儲(chǔ)存大量用于克隆的體細(xì)胞,并避免跨代進(jìn)行反復(fù)的連續(xù)克隆。
#參考來源:
https://www.nature.com/articles/d41586-026-00945-7
https://www.nature.com/articles/s41467-026-69765-7
https://www.natureasia.com/en/info/press-releases/detail/9278
https://phys.org/news/2026-03-mammal-cloning-endless-mouse-line.html
#圖片來源:
封面圖&首圖:Univ. Yamanashi
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