黃卓/黎后華/田鑫/顏寧合作最新Nature子刊

電壓門控鈉通道NaV1.5對(duì)于心臟興奮性是必不可少的，介導(dǎo)心臟動(dòng)作電位(AP)的快速去極化相，并確保心臟中適當(dāng)?shù)碾妭鲗?dǎo)。NaV1.5功能障礙與危及生命的心律失常有關(guān)，使其成為一個(gè)重要的治療靶點(diǎn)。奎尼丁作為一種NaV1.5開放狀態(tài)阻斷劑，在心律失常治療中表現(xiàn)出有效性，但其低特異性限制了其臨床應(yīng)用。

2026年3月10日，北京大學(xué)黃卓、黎后華、重慶醫(yī)科大學(xué)田鑫、深圳醫(yī)學(xué)科學(xué)院/清華大學(xué)顏寧在Nature Communications（IF=15.7）在線發(fā)表題為“Optical control of the cardiac rhythm with photoswitchable NaV1.5 channel blockers”的研究論文。該研究成功使用光開關(guān)NaV1.5通道阻斷劑實(shí)現(xiàn)了對(duì)心律進(jìn)行光學(xué)控制。

在這項(xiàng)工作中，研究人員描述了一個(gè)光活化的奎尼丁衍生物與光開關(guān)偶氮苯部分納入，這使得可逆的光學(xué)控制NaV1.5功能和心率。使用單粒子電子冷凍顯微鏡(cryo-EM)進(jìn)一步表征了先導(dǎo)化合物cis-azo-Q2a的結(jié)合位點(diǎn)。這為實(shí)現(xiàn)選擇性提供了結(jié)構(gòu)模板，并促進(jìn)了合理的光開關(guān)藥物設(shè)計(jì)。

由SCN5A基因編碼的NaV1.5是心臟中電壓門控鈉通道家族(NaV1.1-1.9)的主要亞型，其在心肌細(xì)胞的興奮性中起重要作用。這些通道介導(dǎo)鈉離子流入細(xì)胞，產(chǎn)生內(nèi)向鈉電流(INa)，導(dǎo)致快速反應(yīng)心臟動(dòng)作電位(AP)的快速去極化。因此，NaV1.5通道的功能障礙是多種心臟通道疾病的基礎(chǔ)，包括長(zhǎng)QT綜合征3型(LQT3)、Brugada綜合征(BrS)、病態(tài)竇房結(jié)綜合征(SSS)、擴(kuò)張型心肌病(DCM)、心房顫動(dòng)(AF)和進(jìn)行性心臟傳導(dǎo)疾病(PCCD)。這強(qiáng)調(diào)了它作為節(jié)律管理的關(guān)鍵治療靶點(diǎn)的地位。

此外，鑒于其在動(dòng)作電位產(chǎn)生和傳導(dǎo)中的關(guān)鍵作用，NaV1.5長(zhǎng)期以來被認(rèn)為是I類抗心律失常藥物(Ia)的典型藥理學(xué)靶點(diǎn)。其中，奎尼丁作為世界上第一個(gè)抗心律失常藥物，屬于Ia亞類。作為NaV1.5通道開放狀態(tài)阻斷劑，奎尼丁抑制峰INa，從而降低心肌細(xì)胞的膜興奮性，減慢快速反應(yīng)心臟AP的去極化和傳導(dǎo)速度。之前曾用于治療房性早搏(APB)、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速(PSVT)、房顫和LQT3。然而，它的治療效用受到廣泛的非靶多藥療法的嚴(yán)重限制。

奎尼丁苯基衍生物的NaV1.5通道抑制作用（圖源自Nature Communications）

在這里，研究人員報(bào)告了一種光藥理學(xué)策略，它通過光可轉(zhuǎn)換的奎尼丁衍生物實(shí)現(xiàn)了對(duì)NaV1.5功能的精確和光學(xué)控制。通過系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)優(yōu)化，確定azo-Q2a是一種高性能的光開關(guān)抑制劑，在黑暗中或480 nm光照射下表現(xiàn)出低活性(反式異構(gòu)體)，而在365 nm光照射下觀察到約7倍高的功效(順式異構(gòu)體)。值得注意的是，與心臟離子通道和其他NaV1亞型相比，azo-Q2a對(duì)NaV1.5表現(xiàn)出優(yōu)異的選擇性，最大限度地減少了潛在的脫靶效應(yīng)。

此外，通過解析NaV1.5與順式活性異構(gòu)體azo -Q2a(分辨率為3.0)復(fù)合物的cryo -EM結(jié)構(gòu)，揭示了負(fù)責(zé)NaV1.5光學(xué)控制的基本結(jié)合位點(diǎn)。最后，azo-Q2a還用光減弱了活斑馬魚幼蟲的心率，顯示了其在心臟相關(guān)研究和治療中的潛力。該工作不僅確立了azo-Q2a作為NaV1.5的一種強(qiáng)有力的光轉(zhuǎn)換抑制劑，而且為下一代光藥理學(xué)抗心律失常藥物的合理設(shè)計(jì)提供了一個(gè)結(jié)構(gòu)藍(lán)圖。

參考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-026-70305-6